《细胞》：会喊疼的神经元还能指挥杀菌？

来源：神经现实

肚子疼是一种防御机制。除了代替愤怒的胃肠道告诉你要好好对待它们以外，痛觉神经元也会介导呕吐、腹泻等反应，将脏东西赶出体外。

最近一项小鼠研究表明，早在病原体侵入以前，神经元就会与肠道细胞及微生物沟通，共同防范病原体，提早将它们拦在门外。

故事中的反派是肠道沙门氏菌（Salmonella enterica ）。它们家族中的致病菌每年都导致上亿人感染肠炎或伤寒，最近几年还开始越来越不怕抗生素。这种狡猾的致病菌常常搭便车从小肠进入体腔。

这个便车是一种叫做微褶皱细胞（Microfold，简称M细胞）的免疫细胞，它们平时的工作是把肠道内的可疑抗原呈递给上级，让领导引起重视，激发特异免疫反应（specific immunity）。不少肠道致病菌总是借这个呈递过程，突破肠道屏障。

故事的主角——脊髓背角神经节（dorsal root gangaRG）中的痛觉神经元（nociceptor），不能容忍这一切的发生。通常我们认为，痛觉神经元只是负责检测伤害性的理化刺激，告诉脊髓和大脑“肚子痛啊”，让后者指挥处理。

但新研究发现，当它们纤长的触手在肠道中捕捉到致病菌的蛛丝马迹时，痛觉神经元会亲临指挥，释放肽类神经递质（降钙素基因相关肽，CGRP）通知M细胞“关紧大门”。这也会使肠道中专克沙门氏菌的一种益生菌（segmentous filamentous bacteria, SFB）大量繁殖，它们会用粘液帮肠道一起抵抗敌害。

研究者们首先用敲除实验证实，在肠道内的众多神经元中，只有主角神经元能帮小鼠抵御病菌；并且它们的存在与否会影响M细胞的密度和益生菌的数量，但不影响其它免疫细胞和肠道上皮细胞的功能。利用先天缺乏益生菌的小鼠，研究者用益生菌灌肠实验说明了该益生菌能抵抗沙门氏菌感染。而选择性地减少M细胞则能增加该益生菌数量。

最后，他们观察到，病菌确实能直接激活痛觉神经元：钙离子内流，神经递质释放。这些痛觉神经元释放的是神经肽——由几十个氨基酸组成的类似蛋白质的信号分子，而其中一种（CGRPα）确实可以调节M细胞和益生菌数量。

本研究揭示了感觉神经元也可以直接与神经系统以外的细胞沟通，发挥免疫功能，有潜力发展为药物靶点。看来不仅仅肠道微生物可以对你的脑子产生影响，中枢神经系统也是很关心消化道里的小家伙们的呢。

研究还留下了一些未解决的谜团。如痛觉神经元探测沙门氏菌的具体机制（猜测是有致病菌分子的受体）、释放的神经肽如何调节M细胞数量（猜测是影响其分裂的胞内信号通路）、M细胞数量又为何能影响益生菌数量（可能益生菌不喜欢附着在M细胞上）？

有趣的是，虽然肠道内有多种神经元，有些来自脊髓背神经节、有些来自肠道自己的神经系统、有些来自迷走神经，但只有来自脊髓的痛觉神经元才有防御沙门氏菌的功能。为什么肠道不用自己的神经元，而要靠“空降”的脊髓背角神经元来防御呢？而且这是一个感觉神经元，信息可能也没经过脊髓神经中枢的处理。这究竟是进化的巧合，还是肠道有意被剥夺了独立性呢？

本研究来自哈佛大学医学院的Isaac M. Chiu课题组，文章发表于《细胞》（Cell），题为“Gut-Innervating Nociceptor Neurons Regulate Peyer’s Patch Microfold Cells and SFB Levels to Mediate Salmonella Host Defense

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.014

参见

雪月. BioArt: Cell | 神经系统调控肠道抗感染能力. https://www.linkresearcher.com/theses/9cfae586-4dc1-40ca-b0c2-e1077f9953a6

‘Stomach-ache’ neurons rush to the rescue when bacteria invade. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03725-8