秦叔逵/任正刚系统评估了卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性学术资讯

阻断 PD-1 与其配体之间的相互作用是晚期肝细胞癌的一种有前景的治疗策略。本研究旨在评估抗 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞癌预处理患者中的抗肿瘤活性和安全性。

2020年2月26日，解放军东部战区总医院秦叔逵和复旦大学任正刚等人在Lancet Oncology （IF=41.32）在线发表题为“Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial”的研究论文，这是一项在中国 13 个研究地点进行的多中心、开放标签、平行组、随机、2 期试验。符合条件的患者年龄在 18 岁及以上，组织学或细胞学诊断为晚期肝细胞癌，既往全身治疗进展或不耐受，东部肿瘤协作组表现评分为 0-1。患者被随机分配 (1:1) 接受每 2 或 3 周静脉注射卡瑞利珠单抗3 mg/kg。主要终点是在所有接受至少一剂研究治疗的随机分配患者中的客观反应和 6 个月总生存期。在所有接受治疗的患者中分析了安全性。

从2016 年 11 月 15 日至 2017 年 11 月 16 日期间，对 303 名患者进行了资格筛选，其中 220 名符合条件的患者被随机分配，其中 217 名接受卡瑞利珠单抗治疗（109 名患者每 2 周接受一次治疗，108 名患者每 3 周接受一次治疗）。中位随访时间为 12·5 个月（IQR 5·7–15·5）。 217 名患者中有 32 名（14·7%；95% CI 10·3–20·2）报告了客观缓解。6 个月时的总生存概率为 74·4% (95% CI 68·0–79·7)]。217 名患者中有 47 名 (22%) 发生了 3 级或 4 级治疗相关不良事件；最常见的是天冬氨酸转氨酶升高（10 [5%]）和中性粒细胞计数减少（7 [3%]）。研究人员判断 2 例死亡可能与治疗有关（1 例是由于肝功能障碍，1 例是由于多器官衰竭）。总之，卡瑞利珠单抗在接受过治疗的中国晚期肝细胞癌患者中显示出抗肿瘤活性，毒性可控，可能代表这些患者的新治疗选择。

另外，2021年6月29日，南京中医药大学（第一单位），四川大学，哈尔滨医科大学，安徽医科大学，浙江大学等多单位合作，毕锋作为通讯作者（秦叔逵及毕锋为第一作者）在Journal of Clinical Oncology （IF=44.54）在线发表题为“Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial”的研究论文，这项开放标签、随机、平行对照、多中心 II-III 期试验招募了来自中国 37 个地点的不可切除或转移性 HCC、Child-Pugh 评分 ≤ 7 且既往未接受过全身治疗的患者。主要终点是总生存期 (OS)。该研究发现多纳非尼在改善 OS 方面优于索拉非尼，在中国晚期 HCC 患者中具有良好的安全性和耐受性，有望成为这些患者的潜在一线单药治疗（点击阅读）。

2018 年，全球新发原发性肝癌 841000 例，肝癌相关死亡 782000 例，中国新发原发性肝癌 466000 例，肝癌相关死亡 422000 例。具有远处转移或不适合手术或局部治疗的疾病的晚期阶段患者预后不良；5 年总生存率为 10–18%。

在过去十年中，索拉非尼（sorafenib）是唯一获批用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线药物。自 2013 年以来，基于奥沙利铂（Oxaliplatin）的化疗已成为中国批准的标准全身治疗。然而，两种疗法均显示出最小的客观反应（仅 2·0–8·2%）和总生存获益（6·4-10·7 个月）。乐伐替尼（Lenvatinib）在总生存期（13·6 vs 12·3 个月）方面不劣于索拉非尼，为 2018 年以来晚期肝细胞癌患者的一线治疗提供了新的选择。

然而，在中国，瑞戈非尼（regorafenib）是唯一获批的晚期肝细胞癌二线疗法。考虑到中国患者的高恶性度和异质性以及治疗方案稀缺，开发用于晚期肝细胞癌的新药的需求很大。

肝脏含有免疫抑制细胞群，具有内在的免疫耐受性，从而避免自身免疫和慢性炎症引起的潜在损害。然而，对于肝细胞癌患者，这种机制会影响对肿瘤抗原的免疫反应，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。PD-L1 在 Kupffer 细胞上的表达上调，与 CD8 T 细胞上的 PD-1 结合可以抑制 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤，为晚期肝细胞癌的免疫治疗提供了理论基础。

Camrelizumab (SHR-1210) 是一种针对 PD-1 的人源化单克隆抗体，已被证明可以阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合，从而抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。它显示出对 PD-1 的高亲和力 (KD=3·31 nmol/L) 和循环 T 淋巴细胞上的高受体占有率（200 mg 剂量时为 85%）。1 期临床试验表明，camrelizumab 在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性，并显示出抗肿瘤活性。在这里，该研究报告了一项 2 期临床试验的结果，该试验评估了 camrelizumab治疗晚期肝细胞癌的活性和安全性。

这是一项在中国 13 个研究地点进行的多中心、开放标签、平行组、随机、2 期试验。符合条件的患者年龄在 18 岁及以上，组织学或细胞学诊断为晚期肝细胞癌，既往全身治疗进展或不耐受，东部肿瘤协作组表现评分为 0-1。患者被随机分配 (1:1) 接受每 2 或 3 周静脉注射 camrelizumab 3 mg/kg。主要终点是在所有接受至少一剂研究治疗的随机分配患者中的客观反应和 6 个月总生存期。在所有接受治疗的患者中分析了安全性。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号 NCT02989922，正在进行随访，但已关闭注册。