浙江大学等多单位合作，钱宇/秦安揭示了破骨细胞生成新的调控机制

骨质疏松症是一种溶骨性疾病，通常与过度的破骨细胞形成有关。具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 的转录共激活因子是 Hippo 信号通路的关键下游效应子；然而，TAZ 在破骨细胞中的确切作用尚未确定。

2021年7月12日，浙江大学钱宇及上海交通大学秦安共同通讯在Bone Research（IF=13.57）在线发表题为"TAZ inhibits osteoclastogenesis by attenuating TAK1/NF-κB signaling"的研究论文，该研究证明了 TAZ 的整体敲除和破骨细胞特异性敲除导致低骨量表型，通过破骨细胞形成增加，体外破骨细胞形成试验进一步证明了这一点。此外，TAZ 的过表达抑制了 RANKL 诱导的破骨细胞形成，而 TAZ 的沉默减少了它。

从机制上讲，TAZ 与 TGF 活化激酶 1 (TAK1) 结合并相互抑制 NF-κB 信号传导，抑制破骨细胞分化。总的来说，该研究结果强调了 TAZ 在调节骨质疏松症中破骨细胞生成中的重要作用及其潜在机制。

骨质疏松症是老龄化人群和绝经后女性中常见的溶骨性疾病。骨骼是一种高度动态的组织，会不断重塑，并通过破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成过程达到平衡。这些有利于破骨细胞过度形成和/或活化的过程的不平衡是骨质疏松症和其他溶骨性病症的主要原因。因此，许多研究试图确定调节破骨细胞形成和骨吸收的分子。

破骨细胞的形成是一个逐步过程，由核因子-κB 配体 (RANKL) 的受体激活剂与其在单核细胞/巨噬细胞前体上的受体 RANK 结合而启动。这导致通过泛素化或磷酸化募集接头蛋白肿瘤坏死因子受体相关因子 6 和 TGF-β 活化激酶 1 (TAK1) 以形成信号复合物。该复合物进一步传输信号并使 I-κBα 磷酸化，导致释放的核因子-κB (NF-κB) 亚基（如 p65）向细胞核转移。早期信号级联以激活和上调核表达达到高潮。活化 T 细胞因子 c1 (NFATc1)，这是一种主要的转录因子，可调节参与分化、前体融合和多核化的关键破骨细胞基因的表达，以及破骨细胞的骨吸收功能。

具有 PDZ 结合基序 (TAZ) 的转录共激活因子，也称为包含 WW 域的转录调节因子 - 1，是 Hippo 信号通路的关键下游效应子。在典型的 Hippo 信号通路中，TAZ 的定位和功能受MST1/2和LATS1/2调控。TAZ 位于细胞质和细胞核中，其分布受控制通过依赖于 LATS1/2 的磷酸化并与 14-3-3 蛋白结合以进行后续降解。

与其双重定位一致，TAZ 已被证明表现出依赖于定位的功能。在细胞核中，TAZ 通过与转录因子 TEAD 家族的成员相互作用来调节基因表达。相反，细胞质 TAZ 已显示结合 Axin and Disheveled (DVL) 以通过蛋白酶体途径进一步促进β-catenin降解，从而拮抗β-catenin/Wnt 信号通路。据报道，是 TAZ 的旁系同源物 yes 相关蛋白 (YAP) 直接与 TAK1 和 YAP/TAZ 相互作用，通过降低软骨细胞中 TAK1 的底物可及性来减弱 NF-κB 信号传导。几项研究表明 Hippo/TAZ 信号参与骨稳态，特别是在成骨细胞形成和功能的调节中。

在这项研究中，首次表明，由于 RANKL 诱导的破骨细胞形成和骨吸收增强，TAZ 的整体和条件性缺失会诱导小鼠的低骨量表型。从机制上讲，将 TAK1 确定为 TAZ 的相互作用伴侣，并确定 TAZ-TAK1 相互作用对于调节破骨细胞中的 NF-κB 信号通路至关重要。 

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41413-021-00151-3