抑制磷脂酶Lp-PLA2通过阻断巨噬细胞NLRP3炎症小体激活改善高血压导致心脏纤维化学术资讯

高血压所致的心脏纤维化已成为最重要的并发症之一，它是导致心力衰竭、恶性心律失常等心血管不良事件共同的病理基础和独立危险因素。寻找针对高血压心脏纤维化的新型药物靶点和防治策略，对于预防和改善高血压导致的靶器官损伤具有重要的理论意义和临床价值。

脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是磷脂酶家族的重要成员，参与介导多种血管炎症疾病，其在冠心病、糖尿病视网膜病变及阿尔茨海默氏病中的作用机制和临床应用前景已得到持续关注和研究，然而Lp-PLA2在高血压导致心脏纤维化中的作用尚不清楚。

近日，中国医学科学院药物研究所杨敏课题组在Acta Pharmacologica Sinica（中国药理学报，IF=6.15，中科院SCI一区，中国科技期刊卓越行动计划重点期刊）上发表题为Lp-PLA2 inhibition prevents Ang II-induced cardiac inflammation and fibrosis by blocking macrophage NLRP3 inflammasome activation的研究文章，揭示了Lp-PLA2作为新型治疗靶点改善高血压导致心脏纤维化的病理意义及分子机制。

作者构建了高血压导致心脏纤维化小鼠模型，发现高血压小鼠心脏局部和外周血Lp-PLA2升高，转录组测序发现Pla2g7（Lp-PLA2基因）是唯一在高血压心脏组织中上调的磷脂酶基因，病理染色显示Lp-PLA2主要表达于心脏巨噬细胞。综合使用病理学、心脏磁共振成像、生物信息学和分子生物学等多种技术手段，结果显示：Lp-PLA2特异性抑制剂达普拉缔（Darapladib）能够显著减轻心脏纤维化、左心室肥大；缓解心脏炎症反应，并下调细胞外基质以及与增殖相关的信号通路活化。更重要的是，Darapladib明显抑制心脏NLRP3、IL-1β表达和caspase-1激活。离体实验显示：Darapladib通过阻断NLRP3炎症小体激活，减少血管紧张素II诱导的巨噬细胞迁移及IL-1β分泌。使用NLRP3炎症小体抑制剂MCC950，进一步确认Darapladib通过抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体激活，从而削弱巨噬细胞促进肌成纤维细胞转分化。利用IPA（Ingenuity Pathway Analysis）软件对转录组差异基因进行网络分析，揭示磷脂代谢和低密度脂蛋白受体通路是联系Lp-PLA2与NLRP3炎症小体的核心功能模块。

综上，该研究阐明了抑制Lp-PLA2进而阻断巨噬细胞NLRP3炎症小体激活是缓解高血压导致心脏纤维化的关键分子机制，提示Lp-PLA2有望成为抗炎和抗心脏纤维化的新靶点，为高血压心脏损伤的临床防治和药物开发提供新的思路和线索。

中国医学科学院药物研究所杨敏研究员为论文通讯作者，助理研究员吕思霖博士为第一作者。该项工作得到了国家自然科学基金的资助。