张泽民等团队揭示大肠癌患者肿瘤反应性CD8 + T细胞的独特表观遗传特征

来源：iNature

原标题：连续发表Nature及Cell | 再取新进展，张泽民等团队揭示大肠癌患者肿瘤反应性CD8 + T细胞的独特表观遗传特征

肿瘤反应性CD8型肿瘤浸润淋巴细胞（T ILs）是一种T细胞亚型，能特异性识别和破坏肿瘤。了解肿瘤反应性CD8+T细胞的调控机制具有重要的治疗意义.然而，这种T细胞亚型的DNA甲基化状态尚未阐明。

2019年12月31，北京大学生命科学学院张泽民，任仙文和首都医科大学彭吉润共同通讯在Genome Biology上在线发表了题为Distinct epigenetic features of tumor-reactive CD8+ T cells in colorectal cancer patients revealed by genome-wide DNA methylation analysis的研究论文。该研究表明DNA甲基化参与肿瘤反应CD8T IL的形成，并为开发新的DNA甲基化标记和未来的治疗提供了宝贵的资源。

2019年10月31日，北京大学张泽民，任仙文，首都医科大学彭吉润及勃林格殷格翰药业有限公司Liu Kang共同通讯在Cell 在线发表题为“Landscape and Dynamics of Single Immune Cells in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，该研究结合两种单细胞RNA测序技术，从五个与免疫相关的部位【肿瘤，邻近肝脏，肝淋巴结（LN），血液和腹水】为HCC患者产生了CD45 +免疫细胞的转录组。该研究对来自不同组织部位的免疫细胞的全面表征揭示了免疫细胞在癌症环境中的动态特性。该研究分析揭示了TME，LN和腹水中髓样和淋巴样细胞的不同谱系和迁移关系。为了促进更多研究人员使用该研究的数据，研究人员开发了一种基于Web的交互式工具（http://cancer-pku.cn:3838/HCC/），用于为一个或多个用户分析和可视化的单细胞数据 输入基因。该研究数据可以为进一步研究提供宝贵的资源，以获取更深入的生物学见解，从而为当前的肝癌免疫疗法带来新的治疗靶点和反应的生物标志物。

2018年10月30日，北京大学张泽民课题组联合美国Amgen欧阳文军团队和北京大学人民医院申占龙课题组在Nature上在线发表了题为“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的文章。该研究开发了STARTRAC（通过RNA-seq和TCR跟踪的单个T细胞分析）指数，综合STARTRAC分析为全面解剖CRC中的T细胞特性提供了一个强大的途径，可以为其他癌症中T细胞的动态关系提供新的见解（点击阅读）。

结直肠癌是全球最常见的癌症之一。在富裕的西方国家，CRC的发病率历来最高，但在其他经济发展的国家，CRC的发病率正在迅速增加。CRC治疗通常包括手术切除肿瘤，然后辅助化疗。近年来，各种免疫疗法，如检查点阻断免疫治疗，已被用于增强抗肿瘤潜力。然而，对这些治疗的反应在患者之间是不同的。最近的文献支持了这样的观点，即并不是所有的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）都是肿瘤反应性的。

相反，旁观者细胞存在，它们识别与癌症无关的广泛表位。对于肿瘤免疫治疗，靶向T细胞受体（TCR）库本质上是肿瘤反应的细胞是有价值的。共同表达CD39（ENTPD1）和CD103（IT GAE）确定了这样一个独特的T细胞群体。这些细胞具有组织驻留记忆（RM）特征，具有高表达的衰竭标记，如PDCD1和HAVCR2（也称为Tim-3）。有趣的是，这些TILs也表现出CCR7、CD127和CD28的低表达，表明效应记忆（E M）表型[3，5]。了解记忆CD8T细胞的分子基础是开发有效的癌症治疗方法的关键。需要进一步的研究，以更好地区分TEM和这种肿瘤反应性T细胞亚型的分子性质.

比较转录分析显示肿瘤反应性CD8+T细胞具有具有高表达衰竭标记的TRM特征

基因表达模式是细胞特征的关键决定因素，被认为是由表观遗传变化控制的。解码特定于肿瘤反应性T细胞的表观基因组是理解这种T细胞群体在癌症中的激活和扩展的关键步骤。然而，到目前为止，它们是如何被表观调控的还没有得到解决。DNA甲基化是DNA分子的共价修饰，是一种稳定的遗传修饰形式，参与建立和维持染色质结构，调节基因转录。一般来说，DNA甲基化是建立稳定的基因沉默程序的关键，通过影响DNA与染色质蛋白和转录因子的相互作用。许多研究强调了DNA甲基化在调节免疫反应的复杂基因表达程序中的重要性。因此，重要的是要确定肿瘤反应性CD8T细胞和旁观者的身份是如何在甲基化水平上形成的，包括特定的基因和网络。

在本研究中，研究人员根据CD39和CD103的表达从治疗-幼稚原发性CRC患者中分离肿瘤反应性和旁观者CD8TIL，并根据CD45RO、CD45RA和CCR7的表达从外周血中分离幼稚和TEMCD8T细胞。对每个T细胞亚型的转录特征、DNA甲基化规划、甲基化动力学和关键转录因子（T Fs）进行了适应性的SMART-seq2和全基因组亚硫酸氢盐测序。该研究可以帮助理解导致肿瘤反应性CD8T细胞特定表达模式的潜在机制，从而促进针对这些细胞的新治疗策略的发展..

原文链接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-019-1921-y