浙江大学何威等人发现他莫昔芬的代谢速度与乳腺癌预后/死亡风险的关系

指南是相互矛盾的，并在是否应根据女性的 CYP2D6 基因型开具他莫昔芬处方方面引起混淆。本研究旨在调查 CYP2D6 代谢状态是否与他莫昔芬相关的内分泌症状、他莫昔芬停药和乳房 X 线照相密度变化有关。

2021年7月17日，浙江大学何威等人在Annals of Oncology（IF=32.97）在线发表题为“CYP2D6 Genotype Predicts Tamoxifen Discontinuation and Drug Response: A Secondary Analyses of the KARISMA Trial”的研究论文，该研究使用了 1,440 名参加 KRISMA 剂量确定试验的健康女性的数据。使用改良的癌症治疗功能评估 - 内分泌症状 (FACT-ES) 问卷测量内分泌症状。测量乳房X线照相密度的变化并用作他莫昔芬反应的代理。参与者被基因分型并分类为缓慢、中、正常和超快 CYP2D6 代谢者。

该研究发现，CYP2D6 缓慢、中、正常和超快速代谢者每毫克口服他莫昔芬的中位内昔芬水平分别为 0.18 ng/ml、0.38 ng/ml、0.56 ng/ml 和 0.67 ng/ml。服用他莫昔芬后，超快速 CYP2D6 代谢者比其他组更有可能报告出冷汗、潮热、情绪波动、易怒以及整体修正 FACT-ES 评分的临床相关变化。CYP2D6 缓慢、中、正常和超快代谢者的 6 个月他莫昔芬停药率分别为 25.7%、23.6%、28.6% 和 44.4%。在继续和完成 6 个月他莫昔芬干预的患者中，CYP2D6缓慢、中、正常和超快代谢者的密集区平均变化分别为 -0.8 cm2、-4.5 cm2、-4.1 cm2 和 -8.0 cm2。

总之，CYP2D6 代谢缓慢可能对他莫昔芬的反应减弱，通过乳房 X 线照相密度降低来衡量。相比之下，超快速 CYP2D6 代谢者存在反应过度的风险，并有可能导致治疗中断的明显不良反应。

另外，2019年12月4日，瑞典卡罗林斯卡医学院何威等人在Journal of Clinical Oncology （IF=44.54）在线发表题为“CYP2D6 Genotype Predicts Tamoxifen Discontinuation and Prognosis in Patients With Breast Cancer”的研究论文，该研究发现在接受标准剂量的他莫昔芬后，与正常代谢者相比，他莫昔芬的缓慢和超快 CYP2D6 代谢者对乳腺癌的预后更差。这种 U 形关联可能需要个性化的他莫昔芬剂量。

他莫昔芬（Tamoxifen）可将乳腺癌死亡风险降低约 30%。他莫昔芬由细胞色素 P450 (CYP) 2D6 酶代谢。已经假设 CYP2D6 激活他莫昔芬的个体差异会影响辅助他莫昔芬治疗的临床结果。这一假设已被证实并受到挑战。相互矛盾的结果导致关于使用 CYP2D6 基因型进行他莫昔芬给药的临床指南相互矛盾。

CYP2D6 对他莫昔芬作用影响的结果相互矛盾的一个原因可能是，以前的大多数研究都是在接受过手术并接受过放疗、化疗和其他形式的内分泌治疗的患者中进行的。因此，他莫昔芬的作用可能难以解开。两项试验测试了 CYP2D6 在预防环境中的作用，但结果相互矛盾。两项研究都将超快速组和正常组结合起来，没有考虑他莫昔芬的依从性。

他莫昔芬会降低乳房 X 线照相密度，而乳房 X 线照相密度的降低是他莫昔芬治疗反应的代表，无论是在预防性还是辅助性环境中。通过使用新完成的 KARISMA 他莫昔芬剂量测定试验的数据，该研究测试CYP2D6 代谢状态可预测健康女性的内分泌症状、他莫昔芬停用和乳房 X 线照相密度变化的假设。

该研究使用了 1,440 名参加 KRISMA 剂量确定试验的健康女性的数据。使用改良的癌症治疗功能评估 - 内分泌症状 (FACT-ES) 问卷测量内分泌症状。测量乳房X线照相密度的变化并用作他莫昔芬反应的代理。参与者被基因分型并分类为缓慢、中、正常和超快 CYP2D6 代谢者。

该研究发现，CYP2D6 缓慢、中、正常和超快速代谢者每毫克口服他莫昔芬的中位内昔芬水平分别为 0.18 ng/ml、0.38 ng/ml、0.56 ng/ml 和 0.67 ng/ml。服用他莫昔芬后，超快速 CYP2D6 代谢者比其他组更有可能报告出冷汗、潮热、情绪波动、易怒以及整体修正 FACT-ES 评分的临床相关变化。CYP2D6 缓慢、中、正常和超快代谢者的 6 个月他莫昔芬停药率分别为 25.7%、23.6%、28.6% 和 44.4%。在继续和完成 6 个月他莫昔芬干预的患者中，CYP2D6缓慢、中、正常和超快代谢者的密集区平均变化分别为 -0.8 cm2、-4.5 cm2、-4.1 cm2 和 -8.0 cm2。

总之，CYP2D6 代谢缓慢可能对他莫昔芬的反应减弱，通过乳房 X 线照相密度降低来衡量。相比之下，超快速 CYP2D6 代谢者存在反应过度的风险，并有可能导致治疗中断的明显不良反应。

来源： iNature