NEJM发表REACH3研究：芦可替尼治疗慢性GVHD

2021年7月15日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表关于芦可替尼治疗激素难治性慢性移植物抗宿主病（GVHD）的国际、多中心、3期临床试验（REACH3）的论文，其显示对于激素难治性或依赖性慢性GVHD患者，芦可替尼治疗组24周时的总体缓解率（ORR）为49.7%，对照组仅为25.6%（比值比[OR]，2.99）。在论文发表时，芦可替尼组中位无失败生存期（FFS）尚未达到，对照组仅为5.7个月；而且试验组症状缓解率也显著高于对照组（24.2% vs. 11.0%）[1]。

图1. 24周时ORR和FFS

GVHD是异基因干细胞移植（HSCT）后的严重并发症，会严重影响HSCT疗效。大约30%~70%接受异基因HSCT移植的患者会发生慢性GVHD；慢性GVHD是出现并发症和非肿瘤复发相关死亡的主要原因。慢性GVHD的标准一线治疗方案包括全身应用糖皮质激素，但大约50%的患者会进展为糖皮质激素难治性或糖皮质激素依赖性GVHD。

目前相关指南尚未制定二线治疗的标准方案，因而不同中心的慢性GVHD二线治疗方案差异很大[2]。目前美国和加拿大仅批准Bruton酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼用于二线治疗慢性GVHD，而其他方案（包括体外光疗和霉酚酸酯等）等疗效有限。

芦可替尼是选择性JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症等骨髓增殖性疾病，疗效较好。而且该药物具有独特的免疫调节能力，在诱导移植后免疫耐受及抗炎等方面具有重要价值[3]。

JAK-STAT信号通路在急性和慢性GVHD期间的免疫细胞活化和组织炎症中发挥重要作用。GVHD相关的组织损伤是由炎性细胞因子驱动，而炎性细胞因子的作用部分由JAK介导。芦可替尼可以通过抑制JAK-STAT信号传导通路，进而抑制炎症细胞因子的产生和调节免疫反应，最终达到治疗GVHD的目的。REACH3研究者在2015年的一项多中心回顾性研究中发现，激素难治性急性和慢性GVHD患者接受芦可替尼治疗，ORR分别为81.5%（44/54）和85.4%（35/41）。而且在芦可替尼治疗有效的患者中，GVHD复发率仅分别为6.8%（3/44）和5.7%（2/35）。他们因此开展了芦可替尼治疗急慢性GVHD的研究[4]。

此前的2期试验证明芦可替尼治疗急性激素难治性GVHD疗效较好，因此该适应证获得美国食品药品管理局（FDA）批准。此项名为REACH3的3期随机对照试验试图评估芦可替尼治疗慢性激素难治性或依赖性GVHD的效果。

该项研究为开放标签、多中心、随机对照3期试验。入组患者为接受异基因HSCT并且出现中重度激素难治性或依赖性GVHD患者。入组患者按照1:1比例随机分组，试验组接受芦可替尼10 mg治疗，对照组由经治医生从10种治疗方案中选择一种。这10种方案由欧洲血液与骨髓移植学会制定，包括体外光化学疗法、小剂量甲氨蝶呤、霉酚酸酯、mTOR抑制剂（依维莫司或西罗莫司）、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、喷司他丁、伊马替尼或伊布替尼[2]。

REACH3主要终点是24周时ORR（根据2014美国国立卫生研究院[NIH]共识标准判定的完全缓解或部分缓解）。两项次要终点分别是FFS和24周时改良Lee症状量表（该量表评估慢性GVHD的症状，量表范围0~100，评分越高，症状越严重）的反应。

本项研究共入组329例患者，其中165例分配至芦可替尼组，164例分配至对照组。42.9%的患者罹患中度GVHD，56.5%罹患重度GVHD；71.4%为激素难治性慢性GVHD，28.6%为激素依赖性GVHD。对照组中，34.8%的患者接受体外光化学疗法，22.2%接受霉酚酸酯，17.1%接受伊布替尼治疗。

芦可替尼治疗的中位时间为41.3周，对照组为24.1周。在数据收集截止之日，中位随访57.3周。芦可替尼组和对照组分别有82例（49.7%）与122例（74.4%）停止接受所分配的治疗方案。停止治疗的原因包括：治疗无效（芦可替尼组和对照组分别为14.5%和42.7%）、不良事件（17.0%和4.9%）以及基础疾病复发（5.5%和4.3%）。对照组有61例（37.2%）患者交叉至芦可替尼组。

芦可替尼组（82例，49.7%）24周ORR高于对照组（42例，25.6%）（OR，2.99；风险比[HR]，1.93）。芦可替尼组和对照组分别有11例（6.7%）与5例（3.0%）获得完全缓解。无论何种器官受累，芦可替尼组ORR均高于对照组（图1A）。

芦可替尼组的FFS也比对照组长（芦可替尼组>18.6个月，对照组5.7个月）；芦可替尼组的中位生存期尚未达到，其95%置信区间下限预计为18.6个月。Kaplan-Meier曲线预估6个月的FFS率在芦可替尼组为74.9%，在对照组为44.5%（图1B）。

在改良Lee症状量表方面，芦可替尼组也优于对照组，两组数值分别为24.2%与11.0%（HR，2.19）（图1C）。两组糖皮质激素用药剂量均逐渐下降，芦可替尼组降低幅度略高。

芦可替尼组24周内的最佳ORR为76.4%，高于对照组的60.4%（OR，2.17；HR，1.24）。在任何时间段获得缓解的患者中，预计芦可替尼组12个月时维持缓解状态的概率为68.5%，对照组为40.3%。从对照组交叉至芦可替尼组的61例患者的最佳缓解率达78.7%（图2）。

图2. 最佳ORR与缓解持续时间

24周内芦可替尼组和对照组中任何级别不良事件的发生率分别为97.6%和91.8%。两组中3级及以上不良事件的发生率相似（分别为57.0%与57.6%）。最常见的3级及以上不良事件包括血小板减少症（芦可替尼组15.2%，对照组10.1%）、贫血（12.7%和7.6%）、中性粒细胞减少（8.5%和3.8%）以及肺炎（8.5%和9.5%）。两组分别有55例（33.3%）和58例（36.7%）发生严重不良事件。

芦可替尼组中63.6%的患者发生感染，对照组为56.3%（3级感染事件分别为19.4%与18.4%），最常见的是病毒感染，其次是细菌感染和真菌感染。两组CMV感染或激活的发生率相似（分别是5.5%和8.2%）（表1）。

芦可替尼组有31例（18.8%）患者死亡，对照组为27例（16.5%）；死因主要为慢性GVHD的并发症、治疗相关或感染。两组中肿瘤复发或进展的发生率均较低（分别为5.8%和5.0%）。6个月时肿瘤复发的累积发生率，芦可替尼组为2.59%，对照组为2.65%。

表1. 24周内芦可替尼治疗组中发生率≥5%的不良事件

2020年，该研究团队曾于NEJM发表了芦可替尼治疗急性GVHD的3期临床试验数据（REACH2），其结果显示芦可替尼组第28日ORR高于对照组（分别为62%和39%；OR，2.64）。芦可替尼组第56日的持久ORR高于对照组（40%和22%；OR，2.38）。芦可替尼组和对照组的6个月时缓解消失的估计累积发生率分别为10%和39%，而且芦可替尼组的中位FFS显著超过对照组（5.0个月和1.0个月）[5]。

本项研究（REACH3）针对的是激素难治性慢性GVHD患者，其证实在此类患者中芦可替尼的疗效同样优于对照治疗方案。对于24周时ORR，芦可替尼组（49.7%）高于对照组（25.6%）。芦可替尼组FFS也比对照组长（芦可替尼组>18.6个月，对照组5.7个月），且症状改善比例也高于对照组。

需要指出的是，为了尽量降低开放标签所致偏倚，研究中严格按照最新版NIH缓解标准共识评估疗效。因此，本项研究中24周时芦可替尼组和对照组ORR低于此前文献的报告数据。此外，其他研究多采用24周内的最佳缓解率作为终点；本项研究芦可替尼组和对照组24周内的最佳ORR分别为76.4%和60.4%，该数据与其他研究结果相似。

中国团队也开展了关于芦可替尼挽救性治疗急慢性GVHD的回顾性研究。例如，艾昊等回顾分析了10例急慢性GVHD患者。他们发现对于3例急性GVHD患者，2例部分缓解，1例完全缓解；而对于7例慢性GVHD，1例部分缓解，6例全部缓解。王东等回顾性分析了70例激素难治性慢性GVHD接受芦可替尼治疗的数据，得出ORR达74.3%的结果[6]。

总之，对于激素难治性急慢性GVHD，与体外光化学疗法、霉酚酸酯或伊布替尼等疗法相比，芦可替尼治疗可获得较高ORR，较长的FFS，而且症状明显改善。                                       

芦可替尼治疗糖皮质激素难治性慢性移植物抗宿主病

Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease

Robert Z, Nicola P, Ron R, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2033122

摘 要

背景

慢性移植物抗宿主病（GVHD）是异基因干细胞移植的主要并发症，有约50%的患者会出现糖皮质激素难治性或糖皮质激素依赖性GVHD。目前缺乏评价慢性GVHD二线治疗的3期随机研究的可靠数据。在回顾性调查中，芦可替尼（Janus激酶[JAK1-JAK2]抑制剂）对糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者显示出潜在疗效。

方法

此项3期、开放标签、随机试验在≥12岁的中度或重度糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者中比较了芦可替尼（每日2次，每次10 mg）和对照疗法（研究者从被视为现有最佳疗法的10种常用方案中选择。。主要终点是第24周时的总缓解（完全或部分缓解）率；关键次要终点是第24周时的无器官衰竭生存率和改良Lee症状量表（modified Lee Symptom Scale）评分改善。

结果

共计329例患者接受了随机分组；165例患者被分配接受芦可替尼，164例患者被分配接受对照疗法。第24周时，芦可替尼组的总缓解率高于对照组（49.7% vs. 25.6%；比值比，2.99；P<0.001）。芦可替尼组的中位无器官衰竭生存期超过对照组（>18.6个月vs. 5.7个月；风险比，0.37；P<0.001），症状缓解率高于对照组（24.2% vs. 11.0%；比值比，2.62；P=0.001）。截至第24周，最常见（发生率≥10%）的3级或更高级别不良事件包括血小板减少（芦可替尼组15.2%，对照组10.1%）和贫血（分别为12.7%和7.6%）。两组的巨细胞病毒感染和复活发生率相似。

结论

在糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者中，芦可替尼显著提高了总缓解率、无器官衰竭生存率和症状缓解率。芦可替尼组的血小板减少和贫血发生率较高。（由诺华和Incyte资助；REACH3在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03112603。）

参考文献

1. Zeiser R, Polverelli N, Ram R, et al. Ruxolitinib forglucocorticoid-refractory chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med2021;385:228-238.

2. Penack O, Marchetti M,Ruutu T, et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease afterstem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensusrecommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation.Lancet Haematol 2020;7:e157-e167.

3. 艾昊, 符粤文, 王勇奇, 等. 芦可替尼挽救性治疗难治性急慢性移植物抗宿主病的疗效及安全性观察. 中华血液学杂志 2018;39:1026-1029.

4. Zeiser R, Burchert A,Lengerke C, et al. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-hostdisease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey.Leukemia 2015;29:2062–2068. 

5. Zeiser R, von BubnoffN, Butler J, et al. Ruxolitinib for glucocorticoid-refractory acutegraft-versus-host disease. N Engl J Med 2020;382:1800-1810.

6. Wang D, LiuY, Lai X, et al. Efficiency and toxicity of ruxolitinib as a salvage treatmentfor steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Front Immunol2021;30:673636.

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本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。

来源：NEJM-yixueqianyan NEJM医学前沿