【有机】“断氟生酚”： 西湖大学石航团队报道铑催化芳基氟化物的芳香亲核取代反应

有机含氟化合物在目前上市药物中占到20%～25%，发展切断碳–氟键的反应对于修饰这些药物分子具有重要意义。然而，选择性切断高键能C(sp2)–F键的方法十分局限。例如：过渡金属催化的偶联反应可将芳基卤代物转化为酚类物质，然而C(sp2)–F键难以与钯、铜等催化剂发生氧化加成，因此芳基氟化物是惰性的反应原料。西湖大学石航团队近期发展了一种Rh(III)催化的芳基氟化物的芳香亲核取代反应（nucleophilic aromatic substitution reaction, SNAr）。反应策略是基于金属催化剂与芳香环η6配位活化；最终在非碱性条件下选择性转化C(sp2)–F键，实现羟基化及烷氧基化反应。

 SNAr反应可追溯到18世纪70年代，即芳基氟化物的氟被亲核试剂取代。该反应要求芳香环上带有强吸电子基团，以便降低亲核试剂加成的能垒；因此，电中性或者富电子芳基氟化合物无法参与SNAr反应。除了硝基、酯基等有机强吸电子基团，化学家们还发现某些过渡金属配合物（Cr、Ru等）可以与芳香环形成η6配合物，并且降低芳香环的电子云密度，提供同样的活化效果。然而，上述活化方式通常需要采用η6配合物作为反应底物，实现催化报道的例子十分有限。

 在这篇工作中，作者采用[Cp*Rh(III)]2+作为催化剂，成功地建立了芳基氟化物的羟基化及烷氧基化反应。作者进一步对羟基化反应的底物范围进行了研究，以水作为亲核试剂，在无碱的条件下可以将各类带有活性官能团（如酮羰基，烯基，羧基，酰胺基等）的芳基氟化物转化为目标苯酚化合物。此外，各类伯醇也是适宜的亲核试剂，能以较高的产率得到烷氧基化的产物。当反应底物上含有其他碳–卤键（如碳–碘键、碳–溴键等），反应专一性地切断碳–氟键。对于同时含有缺电子芳基氟片段和富电子芳基氟片段的底物，优先在富电子芳香环上发生取代反应，这与经典SNAr的固有选择性相反。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

 首例金属-η6-芳香环配合物于1921年被合成得到（初期的结构猜想是错误的），其正确结构在1957年被确认。自1955年Hafner和Fisher合成的Cr(0)-芳香环配合物以来，人们对于该类配合物的结构以及反应性质的认识不断加深，包括SNAr在内的大量化学反应被陆续开发出来。其中，对于金属η6配位活化的SNAr反应，化学家们借鉴经典的SNAr反应机理，普遍认为经历加成-消除的分步过程（经典SNAr反应中间体被Meisenheimer于1902通过实验推测得到，1964年氢谱研究进一步确认了其结构）。但在前人的研究中，尚未分离得到金属η6配合物参与SNAr反应的中间体，或者得到直接的相关实验证据（2007年，Goryunov发现丙二酸二乙酯可以加成到Rh配位的芳基氯代物或氟代物上，得到亲核试剂与离去基团在不同位点“落脚”的稳定配合物，与猜测的中间体还有“一步之遥”）。

 为了探究反应机理，作者使用水或者甲醇时，首先在低温下观测到大量取代产物以及少量可能的中间体；当使用甲醇钠时，作者成功分离得到了可能的中间体，并且进一步通过核磁以及高分辨质谱表征其结构为Meisenheimer类型配合物，即甲氧基和氟原子连在同一个碳原子上（该中间体不稳定，在室温下可发生消除生成取代产物）。理论计算表明，Cp*Rh-氟苯配合物与甲醇的取代反应经历了加成-消除的分步过程，其中甲醇和氟原子形成的氢键能够协助氟的离去。此外，理论计算显示水参与的取代反应经历了近似分步的过程（反应历程相关计算结果详见发表文章正文）。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 

综上，石航团队发展了一类Rh(III)催化的芳基氟化物的羟基化以及烷氧基化反应，为芳基碳–氟键选择性转化提供了一种有效的方法（DOI: 10.1002/anie.202106440）。机理实验以及理论计算表明：该反应通过金属η6配位活化得以实现（催化循环包括芳香环交换与SNAr两个部分），其中SNAr经历了加成-消除的分步或者近似分步的历程。