安徽大学宣俊教授课题组Org. Lett.：无金属、无添加剂条件下肟醚的光化学合成学术资讯

近日，安徽大学宣俊课题组报道了可见光促进的芳基重氮酯与肟的O-H官能团化反应，在DCE和THF中，均可高效率的合成一系列肟醚骨架。需要指出的是，该反应在可见光照射下就能够发生，不需要任何添加剂及催化剂。同时作者根据控制实验，提出了合理的反应机理。安徽大学为该论文的第一通讯单位，硕士研究生李倩为论文的第一作者，相关成果在线发表于Org. Lett.。

前沿科研成果

无金属、无添加剂条件下肟醚的光化学合成

肟醚是一类非常重要的有机化合物，广泛存在多种药物和生物活性分子中。近年来，对肟醚合成方法学的研究吸引了许多科研工作者的关注。一般而言，羰基化合物与羟胺的缩合脱水是合成肟醚最直接有效的方法，但这些反应通常需要额外的添加剂或催化剂（图1a）。除此之外，肟与芳基硼酸或有机卤化物的交叉偶联反应以及过渡金属催化下肟的烯丙基化反应是构建肟醚另外两种比较常用的方法（图1b、1c）。尽管这些方法为肟醚的合成提供诸多行之有效的方法，然而发展无金属以及无添加剂条件下，肟醚的新合成方法依然具有很高的研究价值。

2018年，Davis等人首次报道了芳基重氮酯在蓝色LED灯的照射下脱去氮气，可以产生游离的单线态卡宾活性物种，进而与多种活性物种，如羧酸、苯酚、醇等发生O-H插入反应。受此工作启发和作者前期在光促芳基重氮酯转化方面的工作基础上（CCS Chem. 2020, 2, 2764-2771; Org. Lett. 2021, 23, 4109-4114），本文利用肟作为卡宾捕获试剂，实现了肟醚在无金属及无添加剂条件下的绿色合成（图1d）。值得一提的是，作者发现肟对光照产生卡宾的O-H插入反应在DCE作溶剂时能够顺利发生，当使用THF作为反应介质时可以得到溶剂参与的三组分偶联产物。

图1. 肟醚的常见几种合成方法

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对该反应的底物范围进行了详细考察。研究发现，该光促条件下肟醚的合成反应在两种溶剂中均体现了良好的官能团耐受性，而且电性和位阻效应对反应也无明显影响。需要指出的是，作者还将该方法学成功应用于多种生物活性分子的后期修饰，在最优的反应条件下均能够以中等至良好的收率获得目标产物（图2）。

图2. 生物活性分子的修饰

（来源：Org. Lett.）

作者也在其它环醚中进行了三组分偶联反应的尝试（图3）。结果表明：除四氢呋喃以外，2,3-二氢呋喃和2,5-二氢呋喃均可以参与反应，以中等收率得到目标产物38和39。当使用1,4-环氧环己烷做溶剂时，可以42%的分离收率得到环己烷作为连接片段的肟醚化合物40。除五元环醚以外，六元环醚化合物，如六氢吡喃、1,4-二氧六环也高效参与反应，以中等分离收率得到对应的肟醚化合物。

图3. 在其它环醚中的三组分偶联反应

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了以下可能的反应机理（图4）。在蓝色LED的照射下，芳基重氮酯光解脱去氮气得到卡宾中间体A。当反应在DCE中进行时，中间体A对底物肟进行O-H插入得到肟醚产物（路径A）。当使用THF作溶剂时，四氢呋喃中的氧原子首先对卡宾加成得到叶立德中间体B。B被质子化，随后在C的进攻下发生开环生成最终的三组分偶联产物（路径 B）。