【学术前沿】施蕴渝/光寿红团队报道RNA结合蛋白质PUF-8在秀丽隐杆线虫寿命调控中的功能

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寿命与衰老是生物体正常生长发育中的一个重要进程，对寿命与衰老的分子机制以及细胞进程的深入研究，有助于延缓衰老及对抗衰老相关疾病。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，下文简称线虫）由于其便捷的培养条件，以及适合的生长周期等优势，是研究寿命与衰老的理想模式生物。PUF-8蛋白质是一个经典的RNA结合蛋白质，在线虫性腺生殖干细胞发育、分化以及精卵细胞转换过程中起到重要的调控作用。最近的研究提示了PUF-8在寿命调控中具有的潜在作用【1，2】。

近日，中国科学技术大学生命科学医学部施蕴渝课题组和光寿红课题组在Nucleic Acids Research 杂志在线发表了题为Structural recognition of the mRNA 3UTR by PUF-8 restricts the lifespan of C. elegans 的研究论文。该研究基于结构生物学研究，以线虫为实验模型，发现PUF-8蛋白质通过与mRNA的3’UTR相互作用，调控诸如pqm-1等基因，进而影响线虫寿命。该研究成果提示了RNA结合蛋白质在寿命调控中具有潜在的作用。

在RNA调控过程中，RNA结合蛋白质对于RNA的稳定以及表达起到重要作用。其中PUF蛋白质家族包含特异性识别数个核糖核苷酸的结构域（PUM Homology domain， PUM HD）【3,4】。经典的PUM HD倾向于结合8个核苷酸长度的RNA序列，如人源PUM1/2结合5’-UGUANAUA-3’ 的RNA序列（该序列主要出现于mRNA的3’UTR区）【5】。

在线虫中，PUF-8蛋白质与人源PUM蛋白具有较高的序列同源性（PUM HD 约47%）。作者以PUF-8蛋白质为研究对象，解析了一系列蛋白质突变体以及RNA突变体晶体结构，发现了PUM HD识别RNA序列的特殊选择机制，为人为设计结合特定RNA序列的PUM HD提供了理论基础。为了进一步验证PUF-8蛋白质识别RNA序列的选择机制，作者建立了PUF-8突变体线虫品系，并验证了PUF-8突变体蛋白质对线虫生殖发育以及寿命产生的影响。

生物个体的寿命受到诸多信号通路的调控，包括胰岛素/IGF-1（IIS），JNK以及TOR等信号通路。其中，以DAF-2、DAF-16为核心的IIS信号通路在线虫中研究较为透彻【6】。研究表明，线虫pqm-1基因在IIS信号通路中与daf-16相互协同并拮抗地调控线虫的寿命，然而有关pqm-1的上游调控因子尚不明确【7】。早年发表的PUF-8通过调控线粒体裂分因子mff-1影响线虫寿命的文章提示了puf-8在寿命调控过程中具有的潜在作用【8】。通过mRNA序列分析，作者发现包括pqm-1在内，许多寿命调控相关基因的mRNA 的3’UTR序列中都包含PUF-8蛋白质的识别位点。据此，作者通过mRNA高通量测序以及CLIP等实验，发现了PUF-8蛋白质能够结合并调控6个寿命相关基因的mRNA：pqm-1，hlh-30，ctl-2，pha-4，vhp-1，blmp-1。随后作者发现，PUF-8蛋白质功能缺失引起的线虫寿命延长，能够在pqm-1敲低的情况下部分恢复，表明了PUF-8蛋白质可能作为pqm-1基因的上游调控蛋白，在寿命调控中发挥调控作用。

本研究提示了包括PUF-8在内的RNA结合蛋白质，在线虫乃至人类的寿命调控过程中具有潜在的作用。其具体的分子机制以及调控过程有待进一步研究。

文章的第一作者为中国科学技术大学博士研究生徐政。施蕴渝教授和光寿红教授为论文的共同通讯作者。

文章链接：

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab754/6363768

参考文献

1. Racher,H. and Hansen,D. (2012) PUF-8, a Pumilio homolog, inhibits the proliferative fate in the Caenorhabditis elegans germline. G3 (Bethesda), 2, 1197–1205.

2. Mainpal,R., Priti,A. and Subramaniam,K. (2011) PUF-8 suppresses the somatic transcription factor PAL-1 expression in C. elegans germline stem cells. Dev. Biol., 360, 195–207.

3. Tilsner,J., Linnik,O., Christensen,N.M., Bell,K., Roberts,I.M., Lacomme,C. and Oparka,K.J. (2009) Live-cell imaging of viral RNA genomes using a Pumilio-based reporter. Plant J., 57, 758–770.

4. Dong,S., Wang,Y., Cassidy-Amstutz,C., Lu,G., Bigler,R., Jezyk,M.R., Li,C., Hall,T.M. and Wang,Z. (2011) Specific and modular binding code for cytosine recognition in Pumilio/FBF (PUF) RNA-binding domains. J. Biol. Chem., 286, 26732–26742.

5. Wickens,M., Bernstein,D.S., Kimble,J. and Parker,R. (2002) A PUF family portrait: 3 UTR regulation as a way of life. Trends in Genetics, 18, 150–157.

6. Bluher,M., Kahn,B.B. and Kahn,C.R. (2003) Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science, 299, 572–574.

7. Tepper,R.G., Ashraf,J., Kaletsky,R., Kleemann,G., Murphy,C.T. and Bussemaker,H.J. (2013) PQM-1 complements DAF-16 as a key transcriptional regulator of DAF-2-mediated development and longevity. Cell, 154, 676–690.

8. D’Amico,D., Mottis,A., Potenza,F., Sorrentino,V., Li,H., Romani,M., Lemos,V., Schoonjans,K., Zamboni,N., Knott,G. et al. (2019) The RNA-Binding protein PUM2 Impairs mitochondrial dynamics and mitophagy during aging. Mol. Cell, 73, 775–787.

  来源：BioArt

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