从叠氮杂质风波再看美阿沙坦钾血压管理的优势

血管紧张素受体拮抗剂（沙坦类药物）广泛使用于治疗高血压、心血管病、糖尿病和慢性肾病。然而在过去几年中，沙坦类药物已经连续两次卷入安全性风波。2021年4月29日，欧洲药品质量管理局（EDQM）发布公告[1]：含四唑环的沙坦类药物可能存在叠氮杂质（azido impurity）的诱变性风险，研究数据显示一些样品有问题；EDQM正在采取适当的行动，以确保这些药物的叠氮杂质水平低于毒理学关注阈值（TTC）。叠氮杂质的风波目前已经涉及厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦，这几种沙坦类药物的共同特点是分子结构中都含有四唑环。随后，基于安全性的考虑，这些沙坦类药物以及含有这些沙坦的复方制剂在加拿大（图1）、韩国和英国陆续被召回。

加拿大政府网站发布几种沙坦因叠氮杂质被召回的信息

叠氮杂质与含四唑环分子结构的沙坦类药物密切相关.叠氮杂质增加中毒与致癌风险。叠氮化合物是医药行业中常用的化工原料。叠氮杂质可经呼吸道、消化道和皮肤迅速吸收，属于剧毒物质。在动物实验中，小白鼠腹腔内注射叠氮化钠、亚硝酸钠、硫氰酸钾的半数致死量，分别为28、168和600 mg/kg[4]，提示叠氮化合物的毒性超过氰化物。体外研究表明，其主要抑制细胞色素氧化酶和其他酶，并能使体内氧合血红蛋白形成受阻，具有刺激黏膜、降低血压、损害中枢神经及强致突变作用[5]。叠氮化钠是厄贝沙坦等沙坦类药物合成工艺最后一步中使用的物料，且使用量较大，在精制过程中可能无法完全除去而残留。因此在药物生产过程中，必须严格控制产品和中间体的叠氮化物含量。《美国药典》和《欧洲药典》都对厄贝沙坦中叠氮化物的限度作了严格的规定，即不大于10 mg/L。

叠氮杂质与沙坦类药物的四唑环结构相关

在缬沙坦化学合成过程中需要使用叠氮化物，如三丁基叠氮化锡或叠氮化钠以形成四唑环[7]。在厄贝沙坦的合成中通常也需要使用三丁基叠氮化锡或叠氮化钠等叠氮化物以形成四唑环[6]。因此，含有四唑环的沙坦类药物与叠氮杂质密切相关，生产过程中任何一个环节的误差都有可能导致叠氮化合物残留量的增加。

N-二甲基亚硝胺风波也与四唑环结构密切相关

沙坦类药物的叠氮杂质风波，让人回想起不久前发生的缬沙坦亚硝胺杂质风波。2018年7月5日，欧洲药品管理局（EMA）公告在缬沙坦原料药中检出N-二甲基亚硝胺（NDMA），引发EMA和美国食品药品监管局（FDA）相继介入和调查。鉴于NDMA是可能的致癌物，欧盟各国要求生产厂家召回所有批次的缬沙坦原料药[8]。此后，氯沙坦和厄贝沙坦的原料药中也陆续检出多种可能致癌的亚硝胺杂质，包括NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）等[9]。

世界卫生组织（WHO）：亚硝胺类杂质具有致癌风险

根据WHO公布的致癌物清单，NDMA和NDEA等亚硝胺类杂质均属于2A类致癌物质，实验动物致癌性证据充分的物质[10]。亚硝胺类化合物ICH M7(R1)指南中也明确指出，该类物质具有较高致癌性，属于高诱变致癌物[10]。WHO强调，尽管某些食物和饮用水中含有微量亚硝胺，但药物中不应存在这一物质，应予以严格控制[11]。

EMA：沙坦类药物中的亚硝胺类杂质与四唑环分子结构相关

EMA的公告中指出，亚硝胺杂质与沙坦类药物分子中的四唑环结构相关。EMA对沙坦类药物亚硝胺杂质的文献复习涉及坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦和缬沙坦，这几种沙坦类药物的共同特点是分子中都含有四唑环结构，而四唑环的合成过程中可能导致亚硝胺杂质的形成[12]。

欧美及中国药监机构提高化学药物中亚硝胺类杂质的检测标准

硝胺类杂质是致癌物质。2019年1月20日，EMA对亚硝胺杂质的检测种类从原来2种增加到5种；同年2月1日又进一步增加到6种。2019年5月21日，FDA公布的亚硝胺杂质检测范围扩大到6种。2020年1月中国国家药品监督管理局（CFDA）发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，提出由于检测和控制难度大，对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主，控制为辅的策略[13]。也即对新上市的化学药品提出新的硬性要求，要求避免亚硝胺类杂质的产生；而对已上市的药品未做强制要求，仅指出“应主动进行评估”[13]。这可能是因为已上市的沙坦类药物目前基本上都是仿制品，且生产厂家众多，大动干戈比较困难，只能要求“最小化患者亚硝胺类杂质的暴露”。

美阿沙坦钾是唯一通过更严格杂质检测后上市的原研沙坦类药物

新一代沙坦类降压药物美阿沙坦钾片于2021年1月获得中国国家药品监督管理局批准，重磅上市中国。美阿沙坦钾片使用独特的噁二唑环替代了传统的四唑环。这种分子结构的优化，一方面能避免亚硝胺杂质、叠氮等毒性及致癌杂质的产生，另外有效提高了与血管紧张素受体II受体1（AT1）的亲和力，成为沙坦类药物中的安心之选。

美阿沙坦钾的分子优化之旅

① 美阿沙坦钾片：独特的噁二唑环结构

不同于传统沙坦类药物分子中采用的四唑环结构，美阿沙坦钾片使用独特的噁二唑环替代四唑环，提高了药物与AT1受体结合的亲和力。研发人员在传统四唑环的基础上进行分子优化，最终找到了与AT1受体结合亲和力明显增高的独特分子结构噁二唑环。

② 美阿沙坦钾片：噁二唑环带来更强的AT1受体阻滞作用

沙坦类药物通过阻断血管紧张素II的1型受体而发挥降压作用。美阿沙坦钾片与AT1受体的亲和力是AT2受体的10000倍。美阿沙坦钾与AT1受体结合亲和力特别高的三大原因是：①独特的噁二唑环分子结构使其与AT1受体的结合位点多达四个（氯沙坦2个，缬沙坦3个）。②氢键键距更短。沙坦类药物的分子与AT1受体通过氢键结合，而氢键键距越短，则结合越紧密。美阿沙坦钾和坎地沙坦都有4个主要的AT1受体结合位点，美阿沙坦钾的Tyr113、Lys199和Gln257位点与坎地沙坦相同，但Gln257结合位点与噁二唑环结合的氢键键距仅为2.6 Å，比Gln257与坎地沙坦四氮唑环之间的距离（3.3Å）更短[14]，因此美阿沙坦钾与AT1受体的结合更紧密。③美阿沙坦钾与AT1受体结合更持久，可长达24小时，且不受药物洗脱影响。研究发现，独特的噁二唑环代替传统的四唑环结构后，美阿沙坦钾片与AT1受体连接更持久、解离更缓慢，且其解离速度不依赖血药浓度[15]。药物洗脱240min后，美阿沙坦钾对AT1受体的阻断作用仅降低25%，而奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦的AT1受体阻滞作用分别下降了46%、70%和99%。

 ③ 美阿沙坦钾片：独特的反向激动作用

反向激动作用可更有效保护靶器官

沙坦类药物通常可与AngⅡ竞争性拮抗，抑制AT1受体活性发挥降压和靶器官保护作用。部分沙坦类药物不仅拮抗AngⅡ对AT1受体的激活，还可抑制压力超负荷对AT1受体的激活，这种不依赖激动剂存在的受体抑制效应被定义为反向激动作用。这部分沙坦类药物的新药理作用，即针对AT1受体的反向激动作用日益受到关注。这种反向激动作用抑制了AT1受体的基础活性和机械应力引起的AT1受体激活，从而发挥对心肌的良好保护作用[16]。

美阿沙坦钾片具有更强反向激动作用

不同沙坦类药物的反向激动作用不同。一项研究比较了阿齐沙坦、阿齐沙坦-7H和坎地沙坦的反向激动作用，方法是测定它们对野生型和突变型AT1受体磷酸肌醇（IP）产生量的影响。结果显示，美阿沙坦钾的活性产物阿齐沙坦、坎地沙坦均能显著抑制N111G突变受体的基础活性，但美阿沙坦钾活性产物阿齐沙坦的反向激动作用显著强于坎地沙坦[14]。美阿沙坦钾分子式中独特的噁二唑环上苯并咪唑环7位上的羧基基团被认为是其反向激动作用更为强大的分子基础。

美阿沙坦钾提供更安全更有效的血压全程管理

美阿沙坦钾用噁二唑环替换传统四唑环，成为在沙坦类药物两次安全性风波之后，首个通过更严格检验的原研沙坦类药物。美阿沙坦钾的独特噁二唑环，不仅避免了亚硝胺类杂质、叠氮类杂质的产生，使临床医师们可以放心使用；同时可产生更强的AT1受体阻断作用。其与AT1受体结合位点多达4个，与AT1受体的结合比其他沙坦类药物更强、更紧密、更持久，从而可以发挥更持久、更早期和更强大的降压效果。我国目前有2.45亿高血压人群，血压的控制率仅为16.8%，迫切需要有更加安全的强效降压药物。我们期待美阿沙坦钾能够为中国高血压患者的降压达标和预后改善贡献一份力量。