氨酰-tRNA合成酶的非经典功能研究与应用学术资讯

氨酰 tRNA 合成酶「aminoacyl-tRNA synthetase, aaRS」是一类古老的 tRNA 合成酶。它的主要功能是将氨基酸结合到对应的 tRNA 上，即每一个 aaRS 可识别一个特定的氨基酸和与此氨基酸对应的 tRNA，为蛋白质合成提供物质基础。细胞内包括细胞质和线粒体两大类 aaRSs「文中除非特指线粒体 aaRS，否则都是指细胞质 aaRS」。有趣的是，aaRS 家族成员「除了AlaRS」在进化过程中增添了许多新的结构域「domain」或基序「motif」。这些结构使得 aaRS 获得了很多新的『非经典』功能「noncanonical function」，并在人体生理及病理变化中发挥至关重要的作用。

首先，aaRS 基因突变与神经系统的多种疾病密切相关，例如最早报道的最常见外周神经系统遗传性疾病---腓骨肌萎缩症「Charcot-Marie-Tooth, CMT」。目前人们已发现 100 多个 CMT 相关的基因突变，其中最大的一类基因家族便是 aaRS。尽管如此，CMT 相关的 aaRS 突变的致病机制至今仍不清楚，且目前也无有效的治疗手段。aaRS 基因突变还与中枢神经系统(central nervous system, CNS) 疾病相关，主要包括四类：脑白质病、早发性大脑病变、婴儿致死性神经退行综合征和感觉神经异常等，其致病机制都有待研究。

其次，陆续有研究报道了aaRS家族成员在病毒感染中的作用，提示aaRS很可能是机体内一类重要的细胞传感器与免疫调节因子，并发挥着不为人知的“非经典”功能。例如甲型流感病毒感染人支气管上皮细胞后，多个aaRS的表达及分泌都会不同程地上升，但具体的机制还是不清楚。始于2019年的新冠病毒迅速席卷全球，尽管新冠疫苗陆续获批上市，但目前仍无有效的治疗与干预手段，主要原因是新冠病毒的感染机制尚未阐明。鉴于此，我们不禁提出疑问：aaRS家族成员是否在新冠病毒感染过程中发挥某些“非经典”功能？这些功能可否作为研发抗感染药物的新靶点？

最后，已有大量研究报道了aaRS与肿瘤之间的关联。肿瘤的高增殖与代谢环境需要机体提供大量蛋白质合成，由此引起机体aaRS水平出现显著变化，并发挥某些“非经典”功能。然而，关于aaRS在肿瘤发生发展过程中的具体机制尚待阐明。

除了细胞质的aaRSs，越来越多的临床数据显示线粒体aaRS或者tRNA的突变也与神经系统病变、肿瘤等疾病密切相关，但其发生的内在致病机制还有待进一步解析。

该研究领域的前沿趋势

之前对 aaRSs 领域的研究主要集中在其经典功能上，近年来依托多组学联合分析手段，aaRSs 非经典功能研究迅速发展并逐渐成为 aaRSs 领域的热点。对 aaRSs 非经典功能的基础研究，为理解 aaRSs 在发育、免疫反应等生理过程中的分子调控机制开拓新视野；因 aaRSs 非经典功能与临床密切相关，对其在神经系统疾病、恶性肿瘤、病毒感染等疾病中的致病机制研究，为相关疾病的精准诊断提供新的标志物并为临床治疗提供新的靶点和新的治疗手段。

来源：开放科学平台

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