血糖控制与体重管理 ——浅析地特胰岛素的体重优势

    《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》（以下简称“2020版CDS指南”）指出，超重和肥胖是2型糖尿病（T2DM）发病的重要危险因素。

    T2DM患者常伴有超重和肥胖，肥胖会进一步增加T2DM患者的心血管疾病发生风险。

    作为指南推荐的控制高血糖的重要手段[2]，胰岛素本身通过促进合成代谢，具备了潜在的增重效应，因此临床中需在平稳控糖的同时避免体重的增加[3]。

    在众多胰岛素中，地特胰岛素可有效平衡血糖控制与体重管理。

    本文将从机制出发，浅析地特胰岛素在糖尿病治疗中的体重管理优势。

    如影随形：糖尿病与超重肥胖相互影响随着生活质量的改善，生活中随处可见超重或肥胖人群，而糖尿病也早已不是传统观念中认为的“富贵病”，超重或肥胖以及糖尿病正逐渐影响着人们的健康。

    根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》公布的数据，中国成年居民超重肥胖率超过了50%，6岁至17岁的儿童青少年超重肥胖率接近20%，6岁以下的儿童达到了10%[4]。

    与此同时，我国糖尿病的患病率也在持续增长。

    《中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识》显示，肥胖和T2DM 关系密切，中国超重与肥胖人群的糖尿病患病率分别为12.8%和18.5%；而在糖尿病患者中超重比例为41%、肥胖比例为24.3%、腹型肥胖[腰围≥90 cm（男）或≥85 cm（女）]患者高达45.4%。

    因此，T2DM合并肥胖患者应综合评估血糖和肥胖程度，根据糖化血红蛋白（HbA1c）、体质指数（BMI）和患者腰围制定管理策略，做到降糖与减重双管齐下[1]。

    T2DM是一种进展性疾病，随着疾病的发展，血糖会呈现逐渐升高的趋势，控糖力度也会随之加强。

    2020版CDS指南建议，T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，应尽早（3个月）开始胰岛素治疗。

    在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施[2]。

    但由于外源性胰岛素治疗的非生理性给药途径，导致外周组织过度胰岛素化，从而增加外周葡萄糖摄取，促进了脂肪的生成，并减弱脂解作用，最终引起体重增加[5-6]。

    胰岛素的增重效应呈剂量依赖性和个体差异性，不同胰岛素种类在增重方面有所差异[1]。

    追源溯流：遏制源头，平衡能量通常我们的体重和体脂含量不会随时间的推移出现较大幅度的波动，这主要有赖于食物摄入和能量消耗的动态平衡系统[7]。

    能量平衡是能量摄入和能量消耗相匹配的生物过程，也是体重保持稳定性的生理基础。

    能量摄入包括三大营养物质的摄入，能量消耗主要包括体力活动，静息能量消耗和食物产热效应。

    当能量摄入＞能量消耗时，60%~80%的能量以脂肪形式储存，其余部分作为糖原储存，用于蛋白质的生物合成，或在产热过程中丢失。

    人每天摄入食物提供的能量必须满足人体的消耗，如果摄入的能量长期低于消耗的能量，能量代谢处于负平衡，就会导致人体消瘦；反之，如果能量摄入过多，能量代谢处于正平衡，超出部分的能量就会转化为脂肪，在脂肪细胞中以三酰甘油（甘油三酯）的形式储存起来[8-9]。

    长期持续的能量正平衡是超重或肥胖的发病机制[7]，故有效把握能量摄入与消耗的平衡或有助于体重的控制。

    体内脂肪增加与T2DM之间存在着千丝万缕的联系。

    根据目前研究可知，由于脂肪增加造成的胰岛素抵抗是肥胖与T2DM共同的核心机制和基础。

    在肥胖状态下，随着脂肪酸（FFA）的氧化和处理增加，随之而来的是糖代谢途径的缺陷和糖利用的下降，胰岛素介导的抑制糖异生受损，肝和骨骼肌对胰岛素的敏感性下降，当肥胖患者β细胞能代偿胰岛素抵抗时可保持正常的血糖水平，如不能代偿胰岛素抵抗时则会引发高血糖，进而发展为T2DM[10]。

    知行合一：平衡血糖控制与体重管理，让糖尿病治疗更全面针对临床治疗中如何对T2DM患者进行综合管理，2020版CDS指南提出，由于T2DM患者常合并代谢综合征的一个或多个组分，如高血压、血脂异常、肥胖等，使T2DM并发症发生风险、进展速度及危害显著增加。

    因此，科学、合理的T2DM治疗策略应该是综合性的，包括血糖、血压、血脂和体重的控制，并且这种综合性控制应以改善生活方式为基础，根据患者的具体情况给予合理的药物治疗。

    在血糖管理方面，2020版CDS指南同样建议，T2DM患者经足量口服降糖药物治疗3个月后HbA1c仍≥7.0%时，可考虑启动胰岛素治疗，通常选用基础胰岛素。

    并且，基础胰岛素的起始剂量为0.1~0.2 U·kg-¹·d-¹；HbA1c＞8.0%者，可考虑0.2~0.3 U·kg-¹·d-¹起始；BMI≥25 kg/m2者在起始基础胰岛素时，可考虑0.3 U·kg-¹·d-¹起始。

    根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每 3~5天调整1次，根据血糖水平每次调整1~4 U直至空腹血糖达标。

    基础胰岛素的最大剂量可为0.5~0.6 U·kg-¹·d-¹。

    在体重管理方面，超重和肥胖成人T2DM患者的体重管理策略包括生活方式干预、药物治疗、代谢手术等综合手段[2]。

    在降糖治疗策略选择时应尽量避免不必要的体重增加，并以患者为中心制定个体化方案，选择恰当的治疗目标和策略，及时进行剂量优化，减少低血糖发生。

    多项随机对照研究结果证实[11-20]，相较于甘精胰岛素及中性鱼精蛋白人胰岛素（NPH），地特胰岛素体重增加显著更少（如图）；COCHRANE荟萃分析[21]结果则证实了地特胰岛素相较于甘精胰岛素治疗的体重管理优势；多项真实世界研究[22-27]数据也表明，地特胰岛素在减少体重增加方面的优势。

    图 地特胰岛素随机对照研究结果之所以地特胰岛素可有效平衡血糖与体重。

    一方面，由于地特胰岛素相较于其他外源性胰岛素肝脏选择性高，外周促合成作用弱，能够恢复肝脏/外周组织胰岛素浓度梯度[28]。

    在外周组织中，相对于小分子，地特胰岛素这类的大分子更难通过内皮细胞，到达靶组织发挥作用；在肝脏内，由于肝血窦通透性较高，使地特胰岛素大分子相对容易到达靶组织，在一定程度上恢复了胰岛素的生理分布[28-29]。

    另一方面，地特胰岛素可通过血脑屏障，作用于中枢神经系统（CNS）[30-33]，增强食欲调节相关区域的大脑血流量[34]，显著降低下丘脑促摄食相关基因表达，减少摄食[35]，还可增强分解代谢[36]，多措并举以减少体重的增加。

    随着医疗水平的提升，临床医务人员在控制血糖的同时，也更加重视患者的健康管理。

    为实现最大程度的临床获益，需对T2DM患者实施相对严格的生活方式干预，同时选择相对较少的导致体重增加的治疗策略和控糖药物。

    磺脲类和格列奈类等胰岛素促泌剂在降糖时，存在体重增加风险[1]。

    由于基础胰岛素类似物——地特胰岛素在有效降糖的同时兼具体重优势，故在选择起始胰岛素时，地特胰岛素或可在治疗中为患者平衡血糖管理与体重管理。