广州医科大学唐道林发表KRAS 阻断疗法的综述

在广泛的人类癌症中，RAS 基因（HRAS、NRAS 和 KRAS）中的功能获得性突变导致负责肿瘤发生和癌症进展的癌蛋白的组成型活性。

用药物靶向 RAS 具有挑战性，因为 RAS 缺乏经典且易处理的药物结合位点。

在发现 KRAS-G12C 变体在 switch-II 环区域下方含有可成药口袋后，设计具有改进效力、选择性和生物利用度的变体的不可逆共价抑制剂成为可能。

两种这样的抑制剂，sotorasib (AMG 510) 和adagrasib(MRTX849)，最近在 I-III 期试验中进行了评估，用于治疗具有 KRAS-G12C 突变的非小细胞肺癌，预示着精准肿瘤学的新时代。

2021年10月4日，广州医科大学唐道林等人在Molecular Cancer （IF=27.40）在线发表题为“Oncogenic KRAS blockade therapy: renewed enthusiasm and persistent challenges”的综述文章，该综述概述了 KRAS 在人类肿瘤中的突变和功能，然后分析了关闭致癌 KRAS 网络的间接和直接方法。

具体而言，该综述讨论了克服 KRAS-G12C 阻断的原发性或继发性耐药的机制原理、临床特征和策略。

RAS基因于1964年最初被鉴定为病毒编码基因，后来发现是基因组编码的癌基因，在人类癌症中经常发生突变。

因此，在 19% 的肿瘤中发现了 RAS 的激活突变，相当于全世界每年约有 340 万新诊断的恶性疾病。

RAS 基因家族包括 HRAS、NRAS 和 KRAS，它们编码的蛋白质在信号转导中发挥部分重叠但具有特定作用。

例如，Kras 的敲除对小鼠的胚胎是致命的，而 Nras 或 Hras 的消耗不影响发育。

人类 KRAS 的突变首先在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中检测到。

RAS 是致癌基因的最早证据是基于转染小鼠 Kras 导致 NIH-3T3 成纤维细胞形态转变的事实。

随后涉及转基因小鼠的研究证实，Hras、Nras 或 Kras 的突变通过触发细胞的随机转化来模拟人类肿瘤发生。

临床研究揭示了 RAS 突变对某些癌症的预后影响。

然而，尽管学术界和工业界为靶向 RAS 蛋白用于癌症治疗进行了数十年的努力，但直接 RAS 药理学抑制剂的设计仅在最近几年才取得重大突破。

2021年，两种KRAS-G12C蛋白（以下简称G12Ci）共价抑制剂sotorasib（AMG 510）和adagrasib（MRTX849）获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的临床批准治疗携带 KRAS-G12C 突变的晚期 NSCLC 患者。

使用 G12Ci 的单一疗法或联合疗法正在临床试验中评估晚期或转移性实体癌，包括 NSCLC、结直肠癌 (CRC) 和胰腺导管腺癌 (PDAC) 。

这一进展激励科学家们继续设计针对关键致癌驱动因素的药物，甚至那些以前被认为是“不可成药”的药物，如 KRAS。

在这里，该综述总结了突变 KRAS 阻断的最新治疗进展，这些进展已导致临床批准或目前正在试验中进行评估，同时讨论针对上游调节剂、下游效应器和突变 KRAS 蛋白本身的尝试。

该综述还讨论了与基于 G12Ci 的治疗相关的挑战以及这个不断发展的主题的未来前景。