镍催化炔酮的不对称反式环化反应学术资讯

烯丙醇类化合物是一种广泛存在于天然产物和药物分子中的结构片段。

过渡金属催化的炔烃和酮类化合物的还原偶联反应是构建烯丙醇类化合物直接的方法之一。

零价镍催化炔酮的还原偶联反应被成功地应用于环状烯丙醇的构建，并作为核心步骤多次应用于天然产物的合成之中。

最近，汤文军研究员和刘国都教授使用Ni(COD)2和手性膦配体，实现了分子内炔酮的不对称还原环化反应，取得了优异的对映选择性。

此类反应的机理如下图左所示：炔烃、羰基和Ni(0)发生氧化环金属化生成五元环镍中间体（oxa-nickelacycle），接着和硅烷通过sigma-键复分解得到烯丙醇并再生Ni(0)催化剂。

作为立体化学决定步骤，零价镍的氧化环金属化过程决定了此类反应的固有选择性：顺式氢官能团化（syn-selectivity）的环外双键产物（exocyclic product）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）近日，武汉大学刘文博课题组发现，使用手性恶唑啉膦配体，通过选择镍金属前体可以实现炔酮环化模式的选择性调控：当使用Ni(COD)2作为催化剂前体时，反应经过氧化环金属化过程，得到顺式、双键在环外的还原环化产物3a，且为消旋体；当使用Ni(OTs)2·6H2O作为催化剂前体时，以优异的对映选择性和区域选择生成反式官能团化（anti-selectivity）的环内双键产物（endocyclic product）。

在最优条件下，作者对反应的底物兼容性进行了考察。

结果表明，炔酮底物中带有（杂）芳基、烯基或者烷基取代基时，反应均能以高对映选择性得到二氢吡喃类化合物；反应对天然产物（雌酚酮、胆甾酮等）衍生的炔酮、硫杂炔酮以及氮杂炔酮有较好的兼容性，能顺利得到二氢吡喃、硫杂二氢吡喃和四氢吡啶类化合物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者通过控制实验、核磁跟踪、配体非线性效应、溴苯或者正己基溴添加实验、氘代标记实验等初步探索了该反应的机理，推测了如下图所示的可能反应路径：二价镍前体和配体L首先生成Ni(L)2络合物I，再与(EtO)2MeSiH反应生成Ni(II)–H活性催化物种II；接着炔烃插入镍氢，得到顺式烯基镍中间体Z-III，然后发生可逆的顺反异构得到反式烯基镍中间体E-III，最后烯基镍对羰基加成得到的中间体IV在硅烷和H2O的存在下生成目标产物并重生催化活性物种II。