三氟甲基烯基类化合物C-F键选择性芳基化学术资讯

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含氟有机化合物因其特殊的物理化学性能，在医药、农药和材料科学中被广泛的应用。所以，在过去的几十年中，构建含氟有机化合物成为科研工作者研究的热点。其中，偕二氟甲基作为一种特殊的有机氟化物，被广泛应用于医药和生物制剂中，因此，这类化合物的合成在近几年受到了广泛的关注。构建该化合物的经典方法主要是以卤代二氟甲基化合物为前驱体，通过Suzuki偶联、Ullmann偶联等方法合成含偕二氟甲基化合物，但此类方法的经济性并不可观。如果利用含三氟甲基化合物选择性断裂C-F键构建偕二氟甲基化合物，将会极大的改善这一缺点。但这种方法存在着两个难点，1）三氟甲基作为一个惰性基团，其C-F键键能是非常高的。2）C-F键的键能会随着其中一根C-F键的断裂而减弱，如何选择性控制C-F键断裂成为该反应的掣肘。

近日，南京工业大学的冯超教授课题组报道了三氟甲基烯基类化合物C-F键选择性芳基化构建偕二氟甲基化合物。此策略以廉价易得的三氟甲基烯基类化合物为底物，通过SN2反应，首先与哌啶反应制得氨基化产物，然后再甲基化制得季铵盐产物，最后季铵盐化合物与硼酸在钯催化下发生偶联，得到偕二氟甲基化合物（图1）。

图1. 偕二氟甲基化合物的合成

在确定最优条件后，作者对三氟甲基烯基类底物进行拓展，含有中性基团及给电子基团的三氟甲基烯基类化合物普遍适用该反应，并且都可以得到较高的产率（图2）。此外，作者对硼酸的适用范围进行探究，发现电子效应对该反应影响较小，都可以以较优的产率得到目标产物，空间效应较为明显，当硼酸邻位含有取代基时，产率较低。此外，烯基硼酸和杂环硼酸也可以得到目标产物（图3）。

图2. 三氟甲基烯基化合物的底物拓展

图3. 硼酸的底物拓展

综上，冯超教授课题组发展了一种使三氟甲基烯基化合物C-F键选择性芳基化和烯基化的新方法。该方法以三氟甲基烯基化合物为底物，通过SN2反应，实现氨基化、N-甲基化和钯催化芳基化，最终合成了偕二氟甲基化合物。此外，胺化和芳基取代过程的高区域选择性被认为是这种转化成功的原因。由于其底物范围广、实用性强，有望在新药先导化合物的发现中得到更多的应用。

相关研究成果于近期发表于Chemical Science上，南京工业大学的唐路宁博士为该论文的第一作者，冯超教授为通讯作者。

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