Nature：三篇文章聚焦B细胞与肿瘤免疫治疗效果的关联

来源：生物通

近日发表在《Nature》杂志上的三项新研究表明，当肿瘤内出现B细胞和三级淋巴结构（TLS）这两个关键要素时，癌症患者接受免疫疗法会有更好的效果。

免疫疗法的出现已彻底改变了癌症治疗，但并非所有患者都对免疫疗法有响应。近日发表在《Nature》杂志上的三项新研究表明，当肿瘤内出现B细胞和三级淋巴结构（TLS）这两个关键要素时，癌症患者接受免疫疗法会有更好的效果。

第一项研究由MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo领导，他们对一组黑色素瘤患者的肿瘤进行大量细胞RNA测序，这些患者之间接受过免疫检查点阻断（ICB）的治疗。在对疗法有响应的患者与无响应的患者进行比较后，他们发现B细胞标志物是肿瘤内表达差异最大的基因。

此外，研究人员利用一种计算方法来证实他们的发现。他们除了评估之前的队列，还评估了另外两个接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤和肾细胞癌患者队列，以了解肿瘤的免疫和基质组成。组织学评估凸显了B细胞在三级淋巴结构中的定位，故研究人员通过大量细胞和单细胞RNA测序评估了B细胞的潜在贡献。质谱流式细胞分析（mass cytometry）表明，应答者的肿瘤内富含记忆B细胞。

文章作者写道：“这些数据帮助人们了解B细胞和三级淋巴结构在ICB治疗响应中的潜在作用，对生物标志物和治疗靶点的开发有意义。”

第二项研究由法国国家健康与医学研究院（INSERM）的Wolf Fridman和Hussein Tawbi领导。他们研究了软组织肉瘤患者对免疫检查点阻断疗法的临床反应的异同。他们利用不同亚型的608个肿瘤构建基因表达谱，并根据每个肿瘤的微环境组成建立以免疫为重点的分类。

通过这种分析，研究小组确定了五种不同的表型：免疫低（A和B）、免疫高（D和E）以及血管高度形成（C）组。原位分析表明，E组的特点是存在三级淋巴结构，其中包含T细胞和滤泡树突状细胞，并且特别富含B细胞。即使在不同CD8+ T细胞及细胞毒性的背景下，B细胞仍是最强的预后因素。

“总的来说，这项工作证实了软组织肉瘤患者的免疫亚型，揭开了富含B细胞的三级淋巴结构在指导临床决策和治疗上的潜力，这可能在其他疾病中有着更广泛的应用，”作者写道。

在瑞典隆德大学领导的第三项研究中，研究人员利用转移性黑色素瘤临床样本来分析B细胞在抗肿瘤反应中的作用。他们发现，生存率的提高与肿瘤相关的CD8+ T细胞和CD20+ B细胞的同时存在有关，而与其他临床特征无关。

研究人员对CXCR5和CXCL13以及CD20进行免疫荧光染色，以揭示三级淋巴结构在CD8+和CD20+肿瘤内的形成。他们随后获得了与TLS相关的基因特征，此特征可以预测患者在接受免疫检查点阻断治疗后的结果。此外，他们还发现富含B细胞的肿瘤伴随着记忆T细胞或TCF7+幼稚细胞的水平升高。

作者写道：“我们的结果表明，三级淋巴结构在黑色素瘤的免疫微环境中起关键作用，能够赋予不同的T细胞表型。我们应探索诱导三级淋巴结构形成的治疗策略，以改善癌症患者对免疫疗法的响应。”

专家点评

匹兹堡大学的免疫学专家Tullia Bruno在同期发表的社论中指出，这些文章带来了新的方法，可帮助医生预测出那些可能受益于免疫疗法的患者。

“肿瘤内B细胞的存在被认为是患者生存率提高的预测因子，但是B细胞的抗肿瘤和促肿瘤作用都有报道，”Bruno说。“对许多癌症类型而言，三级淋巴结构的存在与患者生存率的提高有关。目前的三项研究在免疫疗法的背景下证实了这一趋势，表明肿瘤内B细胞的浸润以及TLS的存在，都与患者对疗法的响应存在关联。”

Bruno指出，对转移性黑色素瘤和肉瘤患者的研究发现，若治疗前肿瘤内的三级淋巴结构中存在B细胞，则患者对免疫疗法产生响应的机会增加。第三项研究则在转移性黑色素瘤患者中证实了这些结果，并发现尚未接受治疗的肾细胞癌患者也是如此。

这些作者还证明，在治疗期间，三级淋巴结构更普遍存在于那些对治疗有响应的肿瘤患者中。Bruno指出，这个时间点很重要，因为如果TLS在治疗之前就存在，则可以认为是预测患者治疗效果的指标，但如果在治疗过程中存在，则表明免疫细胞的组合正在诱导TLS的形成。

Bruno写道：“这三个小组发现，B细胞和TLS的特征在应答者中更为明显。此外，与目前常用的典型T细胞特征相比，这两个特征的作用更为突出。这表明B细胞和TLS可能在抗肿瘤免疫反应中起至关重要的作用。”

Bruno还指出了每项研究的独到发现。例如，Jönsson及其同事发现TLS中的B细胞与可能最终靶向肿瘤细胞的杀伤性T细胞协同作用。Fridman和他的团队则描述了肉瘤中成熟TLS的特征，表明成熟TLS可能存在于通常认为不被免疫细胞浸润的肿瘤部位。“这是一个过去从未发现的现象，”Bruno写道。Wargo及其同事发现，与无应答者相比，应答者体内B细胞受体的多样性增加，这表明应答者的B细胞库可能具有更好的识别肿瘤抗原的能力。

参考文献：

Helmink, B.A., Reddy, S.M., Gao, J. et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature (2020) doi:10.1038/s41586-019-1922-8

Petitprez, F., de Reyniès, A., Keung, E.Z. et al. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature (2020) doi:10.1038/s41586-019-1906-8

Cabrita, R., Lauss, M., Sanna, A. et al. Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma. Nature (2020) doi:10.1038/s41586-019-1914-8