《自然综述：风湿病学》中文版2018年第4期

来源：Nature自然科研

目    录

Research Highlights

T细胞代谢连接补体和自身免疫调节

T cell metabolism connects complement and autoimmune regulation

据发表在Science杂志上的一项新研究，C1q作为CD8+T细胞的代谢调节剂，可以抑制对自身抗原的反应，限制自身免疫。“在这项研究中，提出了为什么是C1q缺乏而不是C3缺乏与系统性红斑狼疮(SLE) 的发展相关的观点，”补体专家Leendert Trouw说道，但他并没有参与这项研究。

有许多理论可以解释C1q缺乏与SLE发展之间的关系，包括“废物处置”理论，即C1q缺乏会导致凋亡细胞清除不足，从而增加自身抗原的暴露，从而导致自身免疫。然而，C3缺乏与SLE发展之间的联系较少，而且机体存在其他冗余清除途径，表明涉及其他机制。为了研究C1q的保护作用，Ling等在野生型和C1q缺陷小鼠中建立SLE的慢性移植物抗宿主病(GVHD)模型。正如预期的那样，小鼠患上了类似SLE的自身免疫综合征，自身抗体水平很高。10周时，与野生型小鼠相比，缺乏C1q的小鼠肾小球肾炎更严重，IgG和C3肾小球沉积增加。 ……

IL-27 将脂质与自身免疫相关联

IL-27 links lipids to autoimmunity

一项发表在Nature Immunology上的研究将动脉粥样硬化与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的发病机制联系起来。“动脉粥样硬化性血脂异常可增加自身抗体的产生（尤其是致病性IgG2c），并通过增强T滤泡辅助细胞加重SLE的病情。“这项最新研究的通讯作者Yeonseok Chung说。

IL-27通过促进次级淋巴器官中的生发中心反应来增加抗体产生，该通路的过度激活与自身抗体产生和SLE发病的相关。最新的研究显示（在小鼠中），IL-27产生的主要来源是树突细胞（DC），其接受血清脂质的刺激，并通过Toll样受体4（TLR4）转到信号。……

令人瞠目结舌的新手术方式

Jaw-dropping new surgical approach

根据发表在Science Translational Medicine上的一项新研究，无支架的组织工程化的椎间盘植入物可能是治疗颞下颌关节（temporomandibular joint，TMJ）退行性病变的一种可行的早期治疗选择。利用一种新的手术方法和动物模型，研究人员证明了这种植入物在早期TMJ 椎间盘疾病中的安全性和治愈能力。

TMJ功能障碍是疼痛和残疾的常见原因，可能有多种潜在原因( 包括损伤和关节炎)。TMJ椎间盘发生改变( 如椎间盘变薄)是TMJ变性和功能障碍的早期征兆。为了解决TMJ 缺乏修复治疗的问题，作者研究了用无支架的组织工程化的植入物用于修复椎间盘变薄的情况。

研究人员利用先前测试的方法使用肋骨软骨细胞设计无支架同种异体TMJ椎间盘植入物。这些植入物具有与本地椎间盘相似的生物力学和生化特性，并且在尤卡坦小型猪中植入时持续性、安全和免疫耐受性良好。……

自噬、自身抗原和自身抗体

Autophagy, autoantigens and autoantibodies

在一项新的研究中，研究人员将类风湿关节炎(RA)早期的自噬和翻译后变化(包括蛋白质羰基化)联系起来。通讯作者Maurizio Sorice解释说：“我们的发现支持了这一观点，即羰基化是在RA特异性自身抗体出现之前的早期触发物。”

RA中的许多自身抗体都是针对翻译后修饰的蛋白抗原，如抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)。抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体的阳性确实是RA的一个广泛应用的诊断标志。然而，在过去的几年里出现了其他翻译后修饰蛋白质的自身抗体(如卡巴胺化蛋白)。

在先前的一项研究中，Sorice和他的小组将自噬和蛋白质瓜氨酸结合起来，认为自噬是产生抗CCP抗体的一个触发因素。在这项新的研究中，Sorice和他的同事试图验证自噬是否同样能诱导蛋白质的羰基化。……

大脑与骨骼和关节

Brains and bones and joints

根据Science Translational Medicine期刊上发表的一项研究，核磷酸蛋白ANP32A能防止脑，骨和软骨组织的氧化变性。

为了解骨关节炎风险与ANP32A多态性之间已建立的关联，研究人员表明，与创伤手术患者相比，髋关节骨性关节炎（OA）患者的软骨中ANP32A的基因和蛋白表达较低。蛋白质在受损区域的表达也少于软骨的健康区域。

这些发现反映在手术诱导和年龄诱导的OA小鼠模型中。此外，在各种OA模型中，Anp32a-/-小鼠更容易受到软骨退化的影响。……

In Brief

干燥综合征的新型自身抗体

Novel autoantibody in Sjögren syndrome

通过质谱肽序列分析，在干燥综合征(SS)患者血清中发现了一种新的自身抗原：钙调蛋白3。在SS患者(11%)、系统性红斑狼疮患者(8.7%)、肌炎患者(5.1%)和多发性硬化症患者(6.8%)中检测到抗钙调蛋白3抗体。在SS患者中，这些抗体的频率在神经病变患者中最高。钙调蛋白3 在神经元周卫星细胞中表达。

在风险人群中预测疾病进展

Predicting progression to disease in an at-risk cohort

一项前瞻性研究探讨了两种干扰素刺激基因表达评分对风险人群（抗核抗体阳性）是否向结缔组织病进展的预测作用。在118例风险患者中，有19例发展为结缔组织病。两种干扰素评分在向疾病进展的风险人群中升高。这些患者与未进展为结缔组织病的患者在基线期的临床数据和超声报告上无差异。这两种干扰素评分或许有助于疾病早期干预以达到预防疾病的目的。

体力活动的新建议

New recommendations for physical activity

EULAR的一个工作组提出了关于炎症性关节炎或骨关节炎患者的体力活动的循证建议，提倡将体力活动作为标准护理的一部分。该工作组由来自16个国家的22名体力活动专家(包括3名风湿病专家)组成的多学科小组，商定了4项总体原则和10项建议，以及相关的研究和教育议程。

News & Views

从高尿酸血症到痛风：什么是缺失的链接？

From hyperuricaemia to gout: what are the missing links?

一项新的流行病学研究表明，只有一半的高尿酸血症患者会发展为痛风。如果“玻璃杯只有半满”，那么高尿酸血症是发展为痛风的最重要的危险因素吗？

许多关于痛风的文章都有一个介绍性的语句，解释痛风是如何在有高尿酸血症病史的患者关节、关节周围和组织内单钠尿酸盐结晶的沉积引起[1]。然而，高尿酸血症作为发生痛风的危险因素的真正重要性仍然不确定，并且迄今为止进行的少数研究中存在重大差异，其中大部分与方法学有关[2]。由于潜在的相关心血管和肾脏风险[4]，现在这个时代医生正在考虑治疗无症状性高尿酸血症患者（在某些国家，这样的治疗是推荐的[3]），可以准确了解高尿酸血症患者发展为痛风的风险至关重要。以往的流行病学研究尚无定论，但是现在Dalbeth等人[5]的一项新研究表明只有一半的长期高尿酸血症患者15年以后发展为痛风。......

生物制剂DMARDs 药物的抗破骨功能测试

Testing the anti- osteoclastic function of biologic DMARDs

目前存在多种用于治疗类风湿性关节炎的生物制剂DMARDs药物，但我们并不真正知道这些药物在体内是如何发挥作用的。能否通过延时活体成像比较关节炎小鼠模型中的关节破坏来区分DMARDs的作用模式？

类风湿性关节炎(RA)患者关节部位的炎症导致关节软骨和骨的进行性损害，以及关节周围和全身性骨损失。这种损害是破坏性的并会随着时间的推移而致残[1]。RA炎症性关节中的骨侵蚀可能是由于破骨细胞的过度激活和破骨细胞和成骨细胞之间的稳态失衡引起的。然而，尽管目前在应用生物制剂DMARDs药物预防RA的软骨和骨损伤方面取得了巨大进展（DMARDs要是通过减少关节炎症来下调细胞因子和抗体驱动的破骨细胞生成），但是这些疗法在修复现有骨侵蚀方面的效用有限[2]，需要进一步的研究来理解DMARDs作用机制之间的区别，以便更好地指导这些治疗药物的选择。Matsuura等人[3]的一项研究向这一目标迈出了一步，该研究在破骨细胞骨破坏过程中对小鼠关节进行活体成像，从而比较不同生物制剂DMARDs药物随时间变化的治疗效果。......

追踪手部骨关节炎治疗的遗传线索

Following the genetic clues towards treatment of hand OA

大规模遗传学研究突出了维甲酸通路在手部骨关节炎发病机制中的作用。功能研究提供了进一步探寻维甲酸的作用，这可能转化为未来的治疗方法。

自2014年以来已经清楚地发现，参与维甲酸调节的酶ALDH1A2(编码维甲酸调节酶RALDH2)的基因变异体在手部骨关节炎(OA)的发展中起着重要作用[1]。Shepherd等人的一项新研究[2]结果明确了这些基因变异体的功能特征，从而引发了关于维甲酸通路相关介入治疗可能性的猜测。......

Reviews

肿瘤免疫疗法的风湿性免疫相关不良事件

Rheumatic immune-related adverse events from cancer  immunotherapy

摘要：免疫疗法革新了肿瘤的治疗方法，但是这种被称为检查点抑制剂（CPIs）的治疗药物家族使用迅速增加伴随着一组新的可累及几乎所有器官系统的免疫相关不良事件（irAEs）。在这些irAEs中，风湿性并发症很常见，其特征与其他器官系统irAEs不同，包括临床发作时间不一，以及即使停止CPI治疗仍可能持续甚至长久存在。本综述将阐述CPI的作用机制，以及它们如何引起风湿性irAEs。还将介绍风湿性irAEs的流行病学、临床特征以及管理irAEs的指导原则。最后，我们概述了应对一系列未解决问题的未来方向，以及进入或即将进入到这一风湿病学新领域的风湿病学专家未被满足的需求。......

B细胞治疗在ANCA相关性血管炎中的应用：现在和将来的治疗选择

B cell therapy in ANCA-associated vasculitis: current and emerging treatment options

摘要：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种危机害器官与生命的多系统自身免疫性疾病，AAV中B细胞产生的抗中性粒细胞胞浆抗体会导致中性粒细胞活化和内皮细胞损伤，强烈提示这些抗体参与了AAV的发病。大多数AAV患者，使用利妥昔单抗去除B细胞联合糖皮质激素治疗可以降低ANCA滴度，同时使疾病得到缓解。但是，利妥昔单抗的安全性并不优于传统药物环磷酰胺，为了达到并维持疾病处于缓解状态，需长期使用糖皮质激素治疗。为了维持疾病长时间缓解、减少复发，同时减少糖皮质激素用量，需要新的治疗方法。在过去的20年间，人们对以B细胞细胞因子为治疗靶点治疗多种自身免疫性疾病产生了极大的兴趣，如针对B细胞活化因子（BAFF）的治疗。使用B细胞清除以及BAFF阻滞相结合的双重B细胞免疫疗法，可能比单独针对其中的一个靶向的B细胞免疫疗法更为有效。此篇综述对使用这种联合治疗的理论背景进行了展示和讨论。......

钙晶体沉积疾病——不只是痛风

Calcium crystal deposition diseases — beyond gout

摘要：关节和关节周围疾病中最常见的含钙晶体是焦磷酸钙二水合物（Calcium pyrophosphate dihydrate，CPP）和碱性磷酸钙（Basic calcium phosphate，BCP）晶体。一些难治性的急慢性关节病和其他临床综合征与这些晶体的沉积有关。虽然对钙晶体沉积的发病机制有一定的了解，但目前尚无药物可以预防晶体沉积、溶解钙盐晶体或专门针对引起临床表现的致病因素，因此对钙晶体沉积的致病机理还有待进一步研究。本文综述了CPP和BCP晶体沉积的主要临床表现，以及这些晶体的生物学效应、目前的治疗方法和未来的治疗方向。.......

成人Still 病的机制、生物学标志物和靶向治疗

Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still’s disease

摘要：成人Still 病（AoSD）是一种罕见但临床上为大家熟知、多因性的、系统性自身炎症性疾病。由于其在所有全部成年年龄组中散发出现，伴随潜在的严重炎症性发作，合并伴随广泛的疾病表现和并发症，AoSD对于临床医生来说是一个未解决的挑战，考虑到其有限的治疗选择。本综述提供了一个全面的视角来洞察AoSD的复杂和异质性的本质，描述了该疾病发生发展的生物标志物和促进疾病的细胞因子信号通路。本文也讨论了生物制剂的有效性和安全性以及治疗方案，并提供了治疗决策指南。未来改进AoSD的方法需要小儿和成人风湿病学家建立更密切的合作，来共同制定诊断方案、治疗靶标和目标。......

致病性基质细胞——关节炎症的治疗靶点

Pathogenic stromal cells as therapeutic targets in joint inflammation

摘要：为了解在健康和疾病状态下的关节整体功能，需要对填充关节间充质的基质细胞进行深入探究，包括成纤维细胞、组织驻留巨噬细胞和内皮细胞，对这些细胞参与的生理和病理过程的认识，为解释持续性关节炎症提供了新的思路。成纤维细胞和内皮细胞在胚胎学上的共同起源可能决定了这类细胞在病变组织中具有相似的行为方式。间充质来源的细胞通过多种机制维持滑膜和肌腱的炎症，其中新发现的成纤维细胞亚型及其与内皮细胞、组织驻留巨噬细胞和白细胞的相互作用逐渐引发关注，对上述机制的深入研究将有助于建立未来治疗的蓝图，进而突出以致病性基质为靶点，以及以白细胞、间充质来源细胞相互作用为靶点的两种新方案的必要性。......

Perspectives

现代环境因素在骨关节炎发病中的作用

Modern-day environmental factors in the pathogenesis of osteoarthritis

摘要：骨关节炎（OA）患病率逐渐上升的原因尚未完全明确。在本篇观点文章中，我们综述了OA是一种进化失配性疾病的可能性。由于遗传自上几代的基因对现代环境不能完全或充分地适应，该疾病在现代更常见。我们主要关注OA发病机制中在过去的半个世纪已普遍存在的四个环境因素：肥胖、代谢综合征、饮食变化和缺乏运动。由于目前OA仍无法治愈，有必要针对这些可改变的环境因素制定预防策略，以遏制OA患病率进一步上升。......

点击下面的“阅读原文”获取《自然综述：风湿病学》中文版2018年第4期全文

想了解更多风湿疾病的前沿资讯，敬请关注持续更新中的《自然综述：风湿病学》中文版…