《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》――肿瘤胃肠病学研究进展篇

概述 胃肠道肿瘤是我国主要的恶性肿瘤，80%患者首诊时即为进展期，但目前仍缺乏一套系统、全面的胃肠道肿瘤规范化治疗策略及体系。胃肠道肿瘤规范化诊疗面临巨大挑战，主要集中在发病机制不明、微创手术普及率低、围手术期并发症高、术后康复缓慢、进展期胃肠道肿瘤患者缺乏个体化治疗策略以及患者预后无法得到有效评估等方面。因此，建立一套符合我国国情的胃肠道肿瘤规范化治疗策略及体系具有重要意义。针对上述问题，本专委会致力于探索胃肠道肿瘤规范化治疗策略及体系的建立。目前，本专委会已成为国内胃肠道肿瘤研究领域的核心力量。 1.规范胃癌微创治疗和管理模式[1] 目前，胃癌微创治疗尚不规范，我们通过改良微创手术技术，可显著减少创伤、保留器官功能。传统外科手术创伤大，术后恢复慢，虽然腹腔镜手术可显著克服以上缺点，但其淋巴清扫风险高，胃肠重建难度大，残胃功能保留难，制约腹腔镜手术的大力推广和实施。空军军医大学附属西京医院季刚教授团队针对上述问题，提出优化步骤、层面优先、膜解剖为指导等系列淋巴清扫策略，通过采用淋巴结荧光显像技术和血管导向理念，将血管周围淋巴结完整剥离，最大限度地清扫区域淋巴结，有效提高了淋巴清扫数量和准确性，减少平均失血量，增加清扫数目，可显著改善患者预后；针对因空间狭小需联合开胸进行消化道重建的问题，腔镜手工吻合可避免开胸，减少创伤并显著降低吻合口漏发生率；针对功能保留抗反流的问题，对于胃上部癌，首次采用单肌瓣改良技术，有效克服传统双肌瓣中易坏死、对合难等缺点，使反流发生率、吻合口狭窄率均明显下降；针对胃下部癌，在国内较早开展腔镜uncut手术，可显著降低反流发生率。季刚教授团队围绕微创技术改良，开展多项临床研究，其中uncut研究获得中国十佳消化道领域临床研究。在此基础上，专委会主导及参与编写制定多个胃癌微创手术的国际、国内共识指南。 2.构建三位一体“ERAS体系”[2] 1997年kehlet教授提出加速康复外科（enhancedrecoveryaftersurgery,ERAS）概念，2001年黎介寿院士率先在国内推广。针对“ERAS”推广实施过程中患者早期下床难、管道束缚多、经口进食晚的难题。空军军医大学附属西京医院季刚教授团队提出“西京ERAS模式”，即通过优化各项措施，微创手术精准可靠，术中不放置胃管、腹腔引流管，术后早期进食安全有效，充分镇痛早期下床，早期拔出尿管，Tubeless无管化管理模式，显著减少疼痛、管道等造成的患者心理和生理上的不适，促进了患者康复。上述措施的改进和综合应用使患者疼痛评分、并发症等指标均明显改善，平均住院日和住院费用显著降低，节约了宝贵的医疗资源。由此季刚教授团队构建了包含实施方案、平台和设备三位一体的“西京消化ERAS体系”，并成立全国首家ERAS数字化医疗示范病房，相关成果获陕西省“创新创业大赛”二等奖、中国外科周“ERAS总决赛”总决赛第一名，该执行体系对全面提升我国胃肠道肿瘤患者术后康复进程起到快速推动作用。 3.筛选及鉴定胃癌遗传易感位点[3,4] 目前，胃癌的遗传易感位点依然不明。南京医科大学公共卫生学院靳光付教授团队基于IlluminaOncoArray芯片，整合既往发表胃癌全基因组关联研究数据开展大样本关联分析及功能研究。研究共鉴定出12个胃癌遗传易感位点，其中包括3q11.2和4q28.1两个新的基因座。基于基因和通路的分析则证实与胃癌易感性相关的基因显著富集于免疫应答、T细胞免疫调节等免疫相关通路。同时，进一步的研究证实5p13.1区域功能性遗传变异rs59133000，其T到C碱基的改变，增强了转录因子NF-κB1的结合能力，抑制了PRKAA1启动子活性和表达水平；而10q23.33区域的rs3781266[C]-rs3740365[T]单倍型，则通过破坏转录因子POU2F1的结合和增强PAX3的结合能力，提高增强子活性远程上调NOC3L的表达水平，并最终促进胃癌的发生。南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院陈锦飞教授团队对1210例原发性胃癌患者的GWAS结果和临床随访结果综合分析，发现IKBKB基因上的rs2272736基因多态性与胃癌预后密切相关，其可作为临床预测胃癌术后复发转移的潜在指标。 4.建立胃癌精准预测模型[5] 围绕消化道肿瘤高危人群筛选以及治疗术后疗效判断进行了系列研究，建立了多种精准预测模型。南京医科大学公共卫生学院靳光付教授团队基于10254例胃癌病例和10914例无癌对照的遗传关联研究结果，确定112个遗传标志物并构建中国人群胃癌多基因遗传风险评分（polygenicriskscore,PRS）。将其应用于10万余人的前瞻性队列，发现PRS可前瞻性稳定预测胃癌发病风险，其中遗传高危人群的累计胃癌发病率为125.6/10万人年，而遗传低危人群仅为35.8/10万人年；而且，胃癌发生风险随着PRS的增加呈线性增长趋势。此外，在遗传高危人群中，采用健康生活方式的个体，其胃癌10年发病率可降低16.8‰，显著高于遗传低风险人群的5.1‰。该研究结果显示，对遗传高危人群进行干预和筛查，可获得更好的成本效益和预防效果。 5.确定进展期胃癌新辅助治疗新策略[6-9] 针对胃癌患者化疗方案的选择、进展期胃癌病人如何有效精准治疗，上海交通大学医学院附属瑞金医院臧潞教授团队开展系列临床研究，报道了接受新辅助治疗（neoadjuvantchemotherapy,NAC）的胃癌患者中，高频微卫星不稳定（highmicrosatelliteinstability,MSI-H）与较差的肿瘤病理学退缩之间显著相关；进一步研究提示，无论是否接受NAC，MSI-H在临床III期胃癌患者的术后长期生存中均是显著的积极预后因素，而肿瘤退缩程度分级（tumorregressiongrading,TRG）则无法预测MSI-H患者的预后[6]。通过对一项前瞻性观察性研究结果的进一步深入分析，发现胃癌患者的病灶大小及距幽门的距离是幽门下（No.6）淋巴结转移的独立危险因素[7,8]。通过对公共数据库的挖掘探索，提出手术切除原发病灶联合放化疗可能会改善部分IV期胃癌患者的预后[9]。 6.阐明结直肠癌的调控新机制[10,11] 我国结直肠癌的发病率在不断升高，目前排在恶性肿瘤中第二位，但发病机制依然不明。上海交通大学医学院附属瑞金医院臧潞教授团队首次报道GJA1在结直肠癌组织中低表达，相对高表达GJA1的结直肠癌患者其预后更好，此外GJA1的表达同种类微环境中CD8+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞浸润有关，提示未来该分子可作为潜在的结直肠癌免疫浸润和预后预测的生物标志物。另一方面，结直肠癌转移是导致患者预后不良的重要因素，NDRG1被发现具有抑制肿瘤转移的功能，但其具体机制尚未明确，深入研究发现NDRG1的异常表达导致RhoGDIα与CDC42的复合体解离，进而激活CDC42及其下游PAK1/Cofilin促进丝状伪足的形成，从而促进结直肠癌侵袭转移的发生。 【主编】 季刚空军军医大学附属西京医院 【副主编】 陈锦飞南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院 胡文庆长治市人民医院 何显力空军军医大学附属唐都医院 刘焕亮中山大学附属第六医院 李晓华空军军医大学附属西京医院 李勇广东省人民医院 张志谦北京大学肿瘤医院 【编委】（按姓氏拼音排序） 陈燕福建省肿瘤医院 胡文庆长治市人民医院 靳光付南京医科大学公共卫生学院 梁品大连医科大学附属第一医院 凌志强中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院） 王磊宁夏医科大学总医院 王楠空军军医大学附属唐都医院 王树彬北京大学深圳医院 杨西胜空军军医大学附属西京医院 臧潞上海交通大学医学院附属瑞金医院 【审稿专家】 季刚空军军医大学附属西京医院 李晓华空军军医大学附属西京医院 参考文献 [1]ZhaoL,HanW,YangX,etal.Exceeding30ELNsisstronglyrecommendedforpT3-4N0patientswithgastriccancer:Amulticenterstudyofsurvival,recurrence,andpredictionmodel.Cancerscience.2021;112:3266-3277. 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