《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》――纳米肿瘤学未来展望篇

概述 癌症是严重危害我国人民生命健康的重大疾病。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）最新数据显示：我国癌症发病率和死亡率在近十几年来持续上升，2020年新发癌症456.8万例，死亡300.2万例，均位居全球第一，癌症防治形势仍然十分严峻。中国抗癌协会提出“肿瘤防治，赢在整合”，推动肿瘤研究相关学者通过学科交叉和优势资源整合，共同提高我国肿瘤防治水平，服务“健康中国2030”战略目标。 自本世纪初以来，纳米科学和肿瘤学经历了飞速发展。由于纳米颗粒独特的尺度效应优势和临床上不断提高的肿瘤分子影像和精准药物递送要求，两个学科间的交融日渐紧密，并产出了一批基于纳米技术的诊断试剂和治疗药物。在纳米肿瘤诊疗技术大量“实验台到病床”的不懈尝试中，对纳米诊疗制剂临床优势的生物学基础和优势应用场景的认识也在不断深入，并不断促进纳米诊疗新技术和制剂的发展。本报告将简要介绍我国近年来在基于纳米技术的肿瘤诊断技术、纳米载体的瘤内转运以及纳米载体在肿瘤基因治疗、免疫治疗和临床转化方面的最新进展。 1.肿瘤诊疗技术未来展望 肿瘤的早期发现和诊断是提高患者预后的关键。超声因其无侵入性和安全性在临床广泛使用，超声造影剂的使用极大地拓展了超声在肿瘤的诊断治疗中的应用，不仅可显著提高肿瘤成像分辨率，还可通过超声靶向微泡爆破技术提高基因或小分子药物在肿瘤部位的富集，实现更好的治疗效果。 未来，发展高性能超声造影剂及相关超分辨率超声成像技术提高成像效果，以及将超声靶向微泡爆破技术和肿瘤的化疗、基因治疗、免疫治疗、光/声动力治疗等结合是肿瘤超声诊疗技术发展的两个主要方向[55-57]。 随着肿瘤生物学的发展，肿瘤分子分型对肿瘤诊断和治疗发挥着愈加重要的作用。近年来，随着高灵敏度和高特异性新型纳米分子探针的开发，使肿瘤影像信息更加具有敏感性、特异性、早期性，图像分析由定性向定量发展，但这些分子探针大都仍处于临床前试验阶段，仍然需要政府、科研人员付出大量的努力，推进纳米技术在肿瘤影像学诊断中的研究从基础研究向临床应用转化。 2.基于纳米技术的肿瘤免疫治疗展望 肿瘤治疗已进入免疫治疗时代，目前基于纳米技术的策略主要包括肿瘤纳米疫苗和抗肿瘤免疫纳米药物两类。 在肿瘤疫苗研发方面，基于纳米材料的肿瘤疫苗递送载体是未来临床转化上的关键障碍之一，主要难点在于单一材料功能的局限性和现有材料的毒性、生物降解性和免疫反应障碍等。在抗肿瘤免疫纳米药物方面，纳米药物激活或恢复抗肿瘤免疫的效果以及潜在的全身免疫副作用是临床转化的关键。 因此，在基于纳米技术的肿瘤免疫治疗领域未来主要研究方向是：1）利用生物相互作用和算法来构建最优的纳米递送载体，改善药代动力学特性，将抗原/免疫调节剂递送到最优靶点，在整体动物到亚细胞水平上全尺度优化载体设计，并实现安全特异的抗原/免疫调节剂递送；2）进一步探索不同类型纳米材料的复合制备，通过生化特性调节以及生物材料和免疫学交叉研究，以进一步增强免疫激活/调控效果；3）关注个体化精准治疗，根据不同患者体内不同的微环境等发挥纳米制剂的不同的作用，扩大纳米免疫治疗的适用范围，以期达到理想的临床效果[58]。 3.基于纳米技术的肿瘤新疗法 纳米技术的出现推动了许多肿瘤新疗法的出现。例如：纳米技术推动了肿瘤基因疗法的迅速发展，取得了许多突破性进展，未来进一步优化纳米载体组分或同时负载多种药物、构建多功能递释系统实现多种疗法结合是纳米技术在肿瘤基因治疗领域一个开创性的方向。 此外，目前用于肿瘤基因治疗的纳米递送系统大部分的研究依然还局限于动物水平,在未来临床转换方面还存在许多挑战[59]。 除了肿瘤基因治疗，通过精准调节微生物群来提高肿瘤治疗效果降低副作用也是一个肿瘤治疗的新方向。近年来国内外学者已经开展了多项相关研究，初步取得了令人振奋的成果。 目前，微生物群调节和细菌疗法的应用存在的挑战包括：1）调节微生物群以改善癌症治疗的理论基础仍需完善，例如菌群组成改变与病理变化的因果关系需要进一步研究；2）目前的实验模型和实验方法仍存在较大局限性，某些人类病原体无法在无菌动物中复制其病理学功能，而人体中的一些复杂因素难以在相关动物模型中复制；3）用于微生物群调节的纳米药物递送系统仍面临着巨大的挑战，例如疗效不足、载体材料的生物安全性问题等。随着材料科学和纳米技术的快速发展，相信该领域将在未来取得更大的突破。 4.抗肿瘤纳米药物临床转化展望 整体来看，目前纳米药物从基础科学研究到临床应用的转化率低，许多候选药物因疗效不足而在临床试验中失败，另外一些候选药物的规模化制备和质量控制技术则是临床转化的瓶颈。未来，有望从以下三个方面推进原创纳米药物的临床转化，包括： 1）推进以临床需求为导向的、简化的纳米粒子结构设计，在满足临床需求的前提下简化设计，而不是盲目地追求体系的多功能性[60,61]； 2）推进以数据驱动的人工智能辅助的纳米粒子的理性设计和基于纳米颗粒条形码技术及诊疗一体化纳米颗粒设计，探索纳米颗粒在人体内的生物过程，提高载体设计效率[62-64]； 3）推进以患者为中心的设计，通过患者分层筛选可能对纳米药物治疗产生反应的患者，并推进个性化精准医疗，提高药物响应率[65]。 目前，我国纳米药物临床转化研究正逐步从仿制到创制转变。例如：申有青教授团队已经研制了多个具有自主知识产权的主动渗透型纳米药物，正进行GLP大动物实验和中试放大，并已获得美国药监局的Pre-IND，正在向FDA申报临床试验。 总结 近三年来，我国在基于纳米技术的肿瘤诊疗技术方面取得了系列重要进展。 在纳米肿瘤造影剂研发方面，北京大学的戴志飞等研究团队开展了大量创新性研究，其研制新型超声造影剂“飞锐达”，在成像质量、安全性等方面显著由于进口造影剂，即将开展三期临床试验。 在抗肿瘤纳米药物方面，我国学者也报道了诸多具有临床转化价值和潜力的肿瘤疫苗、纳米机器人、肿瘤渗透纳米药物、表观遗传纳米调节剂和菌群调控剂等，国家纳米科学中心梁兴杰团队自主研发的注射用盐酸伊立替康（纳米）胶束进入I期临床研究，浙江大学申有青教授团队已研制了多个具有自主知识产权的主动渗透型纳米药物，并已获得美国药监局的Pre-IND，同时国内多个紫杉醇（白蛋白结合型）特别是石药集团的原创纳米药物米托蒽醌脂质体获批上市，表明我国在抗肿瘤纳米药物基础研究、规模化制备技术和临床转化方面获得了长足进展。 有理由相信，纳米肿瘤学将为我国肿瘤防治作出重要贡献。 【主编】 李亚平中国科学院上海药物研究所 【副主编】 崔大祥上海交通大学 戴志飞北京大学 申有青浙江大学 常津天津大学 吴爱国中国科学院宁波材料技术与工程研究所 唐波山东师范大学 张鹏程中国科学院上海药物研究所 【编委】（按姓氏拼音排序） 黄渊余北京理工大学 李娟中国科学院宁波材料技术与工程研究所 刘仁发北京大学 尹琦中国科学院上海药物研究所 张志文复旦大学 赵潇国家纳米科学中心 周珠贤浙江大学 参考文献 [55]DemeneC,RobinJ,DizeuxA,etal.TranscranialUltrafastUltrasoundLocalizationMicroscopyofBrainVasculatureinPatients.Nat.Biomed.Eng.2021;5:219-228. [56]Tasi?M,Ivkovi?J,CarlströmG,etal.Electro-MechanicallySwitchableHydrocarbonsBasedon[8]annulenes.Nat.Commun.2022;13:860. [57]ZafarA,HasanM,TarqT,etal.EnhancingCancerImmunotherapeuticEfficacywithSonotheranosticStrategies.BioconjugateChem.2021;10.1021/acs.bioconjchem.1c00437. [58]Irvine,D.J.andE.L.Dane,EnhancingCancerImmunotherapywithNanomedicine.Nat.Rev.Immunol.2020;20(5):321-334. [59]FanQ,WangC.EngineeringNanobiomaterialsforCancerImmunotherapy.Sci.Sin.Vitae.2020;51(7):793-803. [60]GuidolinK,ZhengG.NanomedicinesLostinTranslation.ACSNano.2019;13(12):13620-13626. [61]FengB,NiuZ,HouB,etal.EnhancingTripleNegativeBreastCancerImmunotherapybyICG-templatedSelf-assemblyofPaclitaxelNanoparticles.Adv.Funct.Mater.2020,30(6):1906605. [62]PoonW,KingstonBR,OuyangB,etal.AFrameworkforDesigningDeliverySystems.Nat.Nanotechnol.2020;15(10):819-829. [63]TaoH,WuT,AldeghiM,etal.NanoparticleSynthesisAssistedbyMachineLearning.Nat.Rev.Mater.2021;6(8):701-716. [64]DeLázaroI,MoodeyDJ.ObstaclesandOpportunitiesinaForwardVisionforCancerNanomedicine.Nat.Mater.2021;20:1469-1479. [65]VanDerMeelR,SulheimE,ShiY,etal.SmartCancerNanomedicine.Nat.Nanotechnol.2019;14(11):1007-1017.