《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》――鼻咽癌未来展望篇

概述 鼻咽癌作为一种特殊的头颈肿瘤，具有明显的地域聚集倾向，在我国尤其是南方地区高发。据统计，2018年全球范围内新增的13万例病例中，中国鼻咽癌的发病人数约占50%。因其特殊的解剖学位置、生物学行为及其对放射线的敏感性，放射治疗长期以来是鼻咽癌最主要的治疗方式之一。近年来，随着调强放疗技术的广泛应用以及化疗、靶向、免疫治疗的加入，鼻咽癌5年生存率已达80%，长期生存的同时也面临着生存质量的问题，如何在不影响疗效的前提下尽可能地改善患者的长期生存质量变得愈发重要。此外，仍有约20%的患者面临复发或转移，是鼻咽癌主要的失败模式，如何整合现有资源探索最佳治疗模式，突破难治性鼻咽癌的治疗瓶颈也是近年来一直研究的重点。放化疗联合靶向免疫等综合治疗的个体化实施、放疗毒性反应的有效管理、多模态肿瘤标志物的探索亦是鼻咽癌临床医师和研究者面临的重要问题。2021年鼻咽癌领域共发表近1400篇论文，多数来源于我国研究者团队。2021年针对局部晚期及复发转移鼻咽癌的综合治疗涌现出一批优秀的临床研究，为临床治疗决策提供了更多高级别证据，也为患者及家属带来了信心与希望。以下就是对2021年鼻咽癌学科研究进展以及未来发展的总结。 鼻咽癌作为我国特色癌种，我国学者已深入研究数十余年，付出了大量的心血，也取得了许多突破性研究，未来鼻咽癌的学科发展方向将进一步向个体化、精准化及智慧化进行，同时不断改进和完善现有筛查方式方法[22]，具体体现在： 1.鼻咽癌精准分期 目前通常认为广泛应用的AJCC第8版分期较第7版能更好预测预后、指导治疗，该分期主要纳入临床及影像学指标，但具体一些细节仍需完善。如N分期尚需要进一步细化，腮腺淋巴结转移，淋巴结坏死如何体现在分期内等。此外，基于解剖的分期标准存在一定局限性，同一分期内肿瘤患者尽管治疗方案相似，但临床转归存在较大差异，单纯TNM分期并不能反映不同个体肿瘤生物学异质性，对精准区分患者危险程度有所欠缺。研究发现一些新的标志物有预测预后能力，例如EBVDNA载量、miRNA、EBVmiRNA、乳铁蛋白、LDH、多种基因表达谱等；鼻咽癌原发灶体积、CT、MRI等影像学特征也可反映预后。由于检测试剂或评估手段不统一，这些指标纳入分期系统还需更多研究证实。关于临床分期，提倡基于现有的分期进行规范化治疗，结合新的分子标志物，借助高通量的数据挖掘和分析技术，多中心合作，引入多模态影像、人工智能等手段进行大数据的整合，系统随访，继而从临床及分子水平进行精准分期，用于指导治疗和判断预后。 2.鼻咽癌精准放疗 关于靶区设计，不仅依据肿瘤位置、体积、分期及分化程度，还要充分考虑到个体放疗敏感性的差异。每一个病例都尤其独特之处，需要相关背景知识和灵活的思维来进行诊疗。鼻咽癌靶区内不同部位存在放射敏感性、细胞增殖比率及乏氧情况等差异，所需根治剂量也必然不同，如何根据功能影像获得以上信息进行“剂量绘画”或“剂量雕刻”，如何选择符合肿瘤放射生物学特征的分割剂量是获得最佳局控率的关键。关于鼻咽癌靶区设计，在遵循指南的同时，注重多维度、多模态影像引导的动态靶区设计，在放疗过程中依据肿瘤位置、体积、放射敏感性、细胞增殖比率及乏氧情况等，制定符合鼻咽癌放射生物学特征的最佳分割剂量及个体化最优靶区，同时满足物理合理化、生物合理化及临床最优化的原则，多模态影像引导下ART为难治性鼻咽癌靶区勾画提供机会，实现多程放疗计划的精确实施，变姑息为根治，提供患者局控率和生存率。随着鼻咽癌患者生存时间延长，放射治疗晚期毒性反应越来越多地影响了患者的生活质量。放疗毒性反应与正常组织受照射剂量和体积直接相关，因此，如何在放疗中更好地保护正常组织至关重要。个别中心研究表明选择性颈部淋巴引流区照射可有效保护下颈部正常组织，如何优化颈部淋巴引流区边界，保护正常组织需要继续深入研究。放疗过程中，随着肿瘤的退缩，周围正常组织出现移位，导致正常组织受照射剂量增加，已有多项研究证实自适应放疗和再计划是降低正常组织剂量的有效手段，但难治性鼻咽癌多层计划的剂量评价及RE-PLAN时机是目前的难点。如何通过多模态影像评价和发现重要器官早期损伤，并进行有效干预，需要大量的基础和临床转化研究。此外，国内多家中心已相继规划引入核磁共振加速器、质子、重离子治疗等，先进的物理新技术有助于减少额外的辐射，保证治疗的精确性，保护正常组织等，从而保障鼻咽癌精准放疗的实施。 3.鼻咽癌个体化系统治疗 远处转移是局部晚期鼻咽癌治疗失败的主要模式，新的化疗模式和药物组合不断涌现（诱导+同步、同步+辅助、诱导+同步+辅助等等），但尚缺乏对不同临床、生物学特征、不同危险度的患者进行个体化化疗的依据。目前针对鼻咽癌有效的分子靶向药物非常有限，相关药物及靶点有待开发。免疫治疗作为当今热点，具有广阔的空间，免疫治疗已经证实可以使晚期鼻咽癌患者获益，局部晚期或早期患者能否获益也值得探索。免疫治疗与放化疗结合的方式及时机也是未来研究的方向，已有临床试验研究免疫治疗联合化疗作为新辅助治疗，以及免疫维持治疗的效果。免疫和放疗的联合必将对一部分患者起到很好的作用，把握适应症、治疗时机和方式是未来的重点和难点。此外，抗肿瘤领域的新药、新方案能加入鼻咽癌的诊疗研究以全面提升鼻咽癌的治疗效果也是未来研究的热点之一。目前已有PD-1与CTL-4双抗，以及PD-1与其他抗体的双抗正在其他实体瘤领域如火如荼地开展临床研究，期待未来这些新药物和新的治疗方案能引进鼻咽癌的治疗。总的来说，鼻咽癌系统治疗未来将着眼于如何优化综合治疗模式、综合治疗方案，如何筛选出适宜的人群，亟需大量多中心、高质量的临床研究作为证据。同时需要整合多模态影像组学、基因及分子标志物、深度学习、人工智能等多种手段进行系统治疗疗效预测，以进行个体化治疗方案的制定。 4.鼻咽癌的智慧化诊疗 在科技发展日新月异，跨学科合作如火如荼的时代背景下，鼻咽癌的智慧化诊疗也会是未来的发展方向之一。依托大数据，通过数据挖掘，机器学习，深度学习等人工智能领域的先进手段实现鼻咽癌的智慧化诊疗。目前已有一些智慧化诊疗的雏形，比如通过影像组学特征的深度学习进行鼻咽癌影像诊断、分期，预后研究，通过机器学习实现的自动靶区勾画、自动靶区设计系统等逐渐应用于临床实践。依托“互联网+”的智慧云放疗将软件与硬件融合，对放疗全流程实行智能监控，通过放疗生态圈的整合消除医院放疗信息孤岛，通过软硬件的资源整合，实现跨院区之间的互联互通。通过优化算法，整合临床、分子生物学数据，根据不同危险程度选择相应的治疗策略及随访模式，实现鼻咽癌从诊断到治疗、随访及康复的智慧化全程管理。 5.鼻咽癌筛查方案的优化 目前鼻咽癌筛查存在以下困境，①筛查手段准确性欠佳：EB病毒相关抗体或EBVDNA检测对早期患者筛查效果欠佳；鼻咽镜和核磁共振难发现粘膜早期病变，易导致漏诊。②筛查方案内容粗略：部分地区仅据年龄分层进行筛查，易导致漏诊及过度检查。因目前国内各省市人口流动巨大，大量高危人群遍布全国而非局限于高发区，缺乏对这部分高危人群的筛查。③筛查形式低效单一：设立现场筛查点为主，人群覆盖面局限，耗费巨大，效率低下，效果不佳。④筛查数据更新困难：数字化程度低，无法进行大数据处理，难以高效实现数据共享和实时更新。因此，制定精准度高、智能化、卫生经济的鼻咽癌筛查方案，实现早发现、早诊断、早治疗是当下亟需解决的问题。如何利用高度发达的现代化信息技术为鼻咽癌早筛工作服务，开创线上线下相结合的新型筛查形式可能为全国大型人群筛查队列的高效建立提供多元化支撑，降低筛查成本，提高筛查效率及早期诊断率。 总结 2021年在鼻咽癌领域涌现了一批优秀临床、基础研究。以洛铂、奈达铂为基础的化疗在局部晚期鼻咽癌中的作用逐渐得到肯定，以上颈放疗替代全颈放疗的靶区设计在N0-N1期患者中的优势得以显现，替代顺铂、保护下颈以达到减毒等效的治疗策略对降低患者毒性反应，提高长期生存质量带来可能。国产抗PD-1单抗呈现百花齐放，百家争鸣盛况，随着复发转移鼻咽癌一线、二线及以上治疗适应征的获批，以PD-1单抗为基础的高效低毒治疗方案势必改变晚期患者面临的困境，为这部分患者带来曙光。放化疗毒副反应的积极管理将进一步提高患者依从性，改善患者生存质量。影像组学、大数据在探索鼻咽癌的预后、疗效等方面收获颇丰。未来的鼻咽癌诊疗将继续围绕个体化、精准化及智慧化进行，探索最佳治疗模式，提倡开展多中心临床研究，治疗前留好肿瘤组织标本和血液样本，便于后期根据患者的预后来寻找合适的标记物或预测指标。生命组学为疗效的精准预测提供依据，精准放疗进一步“减毒增效”，新的抗肿瘤药物及免疫治疗药物为鼻咽癌系统治疗提供更多选择，大量高质量的临床研究探索综合治疗模式的最优组合。大数据和人工智能将不断为鼻咽癌诊疗提供新的机遇。 【主编】 郎锦义四川省肿瘤医院 胡超苏复旦大学附属肿瘤医院 马骏中山大学附属肿瘤医院 【副主编】 陈晓钟浙江省肿瘤医院 林少俊福建省肿瘤医院 易俊林中国医学科学院肿瘤医院 朱小东广西医科大学附属武鸣医院 冯梅四川省肿瘤医院 【编委】（按姓氏拼音排序） 陈韵彬福建省肿瘤医院 范铭四川省肿瘤医院 高劲安徽省立医院 高黎中国医学科学院肿瘤医院 何侠江苏省肿瘤医院 胡德胜湖北省肿瘤医院 胡国清华中科技大学同济医学院同济医院 金风贵州医科大学附属肿瘤医院 兰美四川省肿瘤医院 李金高江西省肿瘤医院 刘秋芳陕西省肿瘤医院 刘士新吉林省肿瘤医院 秦继勇云南省肿瘤医院 曲颂广西医科大学附属肿瘤医院 申良方中南大学湘雅医院 王佩国天津市肿瘤医院 王卫东四川省肿瘤医院 王孝深复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 王颖重庆市肿瘤医院 王若峥新疆医科大学附属肿瘤医院 吴慧河南省肿瘤医院 吴湘玮湖南省肿瘤医院 夏云飞中山大学附属肿瘤医院 翟利民山东省肿瘤医院 【专家顾问】（审稿专家） 洪明晃中山大学附属肿瘤医院 卢泰祥中山大学附属肿瘤医院 潘建基福建省肿瘤医院 参考文献 [22]冯梅,王卫东,郎锦义.鼻咽癌临床诊疗的瓶颈与挑战.肿瘤预防与治疗2022;35:1-6.