科技奖获奖专家谈 | 保“胃”大军中的“基”先锋

中国抗癌协会理事、上海瑞金医院消化外科研究所副所长于颖彦 说起2022年度诺贝尔生理学与医学奖得主瑞典科学家斯万特.帕博(SvantePääbo)，人们一定记忆深刻。因为生理学与医学奖颁给了冷门学科古人类基因组学，以表彰帕博在“关于已灭绝人类基因组以及人类进化研究”方面作出的贡献。奖项一经公布曾引发了多方争议。其实，只要了解帕博团队在攻克古人类基因组的漫长研究中，针对古代生物样本DNA提取所进行的锲而不舍的技术创新，通过克服一项项技术难关，最终才将不可能变为可能，不仅完成了古人类（尼安德特人）基因组序列的测序，还与已经发表的当代智人基因组序列进行了比对，发现现代智人与尼安德特古人之间存在基因交流。帕博团队的成果是一项技术创新推动科学发展的典型案例。 在医学发展历史长河中，由技术进步带来的医学诊疗发展不胜枚举。比如X射线技术进入医院，使得深部器官乃至骨骼的病变能够获得早期诊断。显微镜技术的问世，让我们看到了微观世界的微小细胞和细菌，显微镜不仅仅为现代细胞病理学提供了不可或缺的技术手段，更为后来抗生素的发现提供了重要观测设备。 最近二十年来，无论是癌症诊断还是治疗效果都取得了长足发展。如果说外科手术治疗与放化疗是癌症的传统治疗模式，那么分子靶向治疗和免疫治疗便是在人类基因组被破译和基因检测技术的出现基础上应运而生。怎样将日新月异的一项项新技术尽快转变为可用于肿瘤诊断或者治疗的新方法？换句话说，都是什么人在做这些工作？原始技术的发明者若不具备医学知识未必是最合适人选。因为，从事这项工作的人首先需要具备扎实的医学基础知识，还要具备一定的临床实践经验，更为重要的是，他/她们应当是一批对跨学科新技术、新知识有着极大的热情与兴趣，他/她们就是本文开篇提到的、活跃在医疗领域研究一线的“基”先锋。尽管他/她们的战场普通患者是看不到的，但他/她们却是将各种各样新技术最先在癌症组织与细胞或者小鼠实验模型上分析试用的“基础研究”先锋队。 2022年度中国抗癌协会科技奖评委会将一项二等奖颁给了《推动胃癌精准诊疗的新型技术体系及应用》团队（获奖人：于颖彦、刘炳亚、苏丽萍、朱正纲、韦朝春、李建芳、燕然林），旨在表彰该团队在推动胃癌基础研究成果向临床转化应用的贡献。他/她们就是保“胃”大军中的“基”先锋！ 项目团队科研课题讨论中 胃癌是消化道常见恶性肿瘤，尤其偏好发生在中、日、韩等东亚人群。同其他恶性肿瘤一样，胃癌的发生机制复杂。既往有关幽门螺杆菌、EB病毒、吸烟、饮酒等外在因素与胃癌发生发展的关系报道比较多，但就机体内在遗传基因变异、肿瘤微环境以及免疫微环境的作用依然有诸多未解之谜。为了早日解开这些谜团，该团队首先想到的就是借力于日新月异的科学新技术，而以理工科擅长的上海交通大学恰恰具备这一优势。一个目标明确、跨学科专家组成并有完备硬件设施支撑的联合攻关团队自组建以来，已经成功研发出新型人类泛基因组分析流程HUPAN，并及时应用到胃癌的全基因组测序样本研究。运用全新的技术方法，发现了一种新型基因变异——存在-缺失变异（presence-absencevariations,PAVs），在中国胃癌患病人群基因组中发现一组异常缺失基因（ACOT1、GSTM1、SIGLEC14和UGT2B17），并鉴定到一个全新的具有抑癌功能的新基因，被国际基因数据库收录（NCBI:MW194843.1），随着研究的逐步深入，胃癌对中国等东亚人群情有独钟的分子遗传学基础也浮出水面。 “基”先锋队员们还通过构建胃癌-癌相关纤维母细胞（CAFs）共培养体系以及胃癌-免疫细胞共培养实验体系，探索免疫微环境细胞与免疫检查点的作用机制，明确了IDO1不仅可诱发肿瘤免疫逃逸，还通过激活整合素β1-MAPK通路促进胶原蛋白家族基因尤其是COL12A1活化，诱导细胞外基质重塑从而促进肿瘤细胞转移。研究人员成功将各种各样类型的肿瘤组织在体外传代培养成类器官（Organoids）,这些显微镜下才能看到的小器官由于很好地再现在活体内的组织形态学、组织细胞功能、基因谱系甚至是对治疗药物的反应性，已经成为肿瘤手术后辅助治疗药物筛选的好帮手。 该获奖项目的系列研究成果可以说是新技术推动胃癌发病机制解析、提高胃癌诊疗水平的一个具体实例。研究从瞄准目标起步到摘取中国抗癌协会桂冠，跨度长达十年甚至更久。一路走来，“基”先锋们无怨无悔，期间经历过多次挫折失败，但也有成功的喜悦。基础研究一向是漫长而枯燥的摸索前行过程，来不得急躁，但当最终转化为一篇篇研究成果和发明专利而造福患者时，则一切的付出都是值得。这或许就是所谓的“积跬步以至千里”吧。 2022年度中国抗癌协会科技奖二等奖和科普奖颁奖