上海交大李晓波课题组发表天然产物羟基酪醇的脑区药代动力学特征及抗抑郁作用机制研究成果学术资讯

近日国际知名期刊Phytomedicine正式发表了上海交大李晓波教授课题组“Brain regional pharmacokinetics of hydroxytyrosol and its molecular mechanism against depression assessed by multi-omics approaches”的最新研究成果。该研究详细阐释了天然产物羟基酪醇的脑区药代动力学特征及抗抑郁作用机制，为相关天然物，包括中药的深入生物活性研究及药物开发提供了新的思路。

抑郁症（Depression）是一种典型的情感性精神障碍类疾病，临床上以焦虑、激进、无用感、绝望观念、意志活动低下和生理功能紊乱为主要表现，严重时会出现木僵、幻觉、妄想、攻击及自杀行为，已成为全球主要致残原因之一。目前，临床常用抗抑郁药物多会造成心脏毒性、低血压、性功能障碍，以及戒断综合征等副作用，极大程度上降低了患者的依从性及生活质量，因此仍亟需从天然药物中寻找有效的新型抗抑郁分子。李晓波教授研究团队前期采用行为绝望小鼠及慢性不可预知刺激致抑郁（CUMS）大鼠模型研究证实，中药肉苁蓉的体内代谢物羟基酪醇（Hydroxytyrosol，HT，结构式见图1）具有显著的抗抑郁活性（Fan et al, Phytomedicine，2021），但其在抑郁症不同脑区药代动力学特征及相应作用机制尚不明确。

HT是一种主要存在于特级初榨橄榄油的多酚类化合物，也是多种中药，如肉苁蓉的体内活性代谢物，有充分证据显示HT具有穿透血脑屏障的能力，这与HT在神经系统类疾病中的应用潜力密切相关。为阐明HT发挥抗抑郁作用的脑区药代动力学特征及相应作用机制，研究团队运用CUMS小鼠模型全面评价HT在不同脑区的药代动力学表现，并运用血清非靶向代谢组学、海马空间代谢组学及蛋白质组学技术，结合体内外验证实验，系统揭示HT的抗抑郁作用机制（图1）。

图1 羟基酪醇的结构式及其脑区药代动力学研究

研究发现并首次明确HT在CUMS小鼠中更易穿透血脑屏障，且主要分布在海马区，这一表现有利于HT抗抑郁活性的发挥，且发现其能抑制小胶质神经细胞中C3-CD11b通路的过度激活，以及调控伴随发生的海马脂肪酸生成及代谢的区域特异性紊乱，进而缓解海马炎症反应（图2）。该发现全面揭示了HT的脑区药代动力学特征及相应抗抑郁分子机制，为其成为临床抗抑郁候选药物提供了有利的实验支撑及重要参考。