陈文连/贾立军团队揭示肺癌中果糖代谢通路的促癌新机制学术资讯

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肺癌是我国发病率和致死率均排首位的恶性肿瘤。肺癌具有进展快、易转移、易耐药等特点，因此肺癌患者的整体预后较差，五年生存率不足30%。针对这种现状，迫切需要加强肺癌的发病机理研究，以期寻找新的治疗靶点和治疗策略。目前认为，代谢重编程是肿瘤的核心恶性特征之一，并且在肿瘤的发生发展过程起重要作用。

2020年2月13日，上海中医药大学附属龙华医院/上海市中医药研究院中医肿瘤研究所陈文连/贾立军团队在JCI Insight上发表文章“GLUT5-mediated fructose utilization drives lungcancer growth by stimulating fatty acid synthesis and AMPK/mTORC1 signaling”，综合应用临床大样本、以及各种体外和体内模型进行深入研究发现，肺癌细胞由于能量代谢极其活跃，故导致肿瘤微环境中能源营养物质不足，此时，肺癌细胞可转向利用血液系统中的第二大血糖——果糖来维持细胞代谢活性，并激活下游的促癌信号通路，从而促进肺癌细胞的恶性生长。

该团队首先对肺癌患者的临床组织标本进行代谢组学检测，发现肺癌组织中有非常活跃的果糖代谢活性。进一步研究证实，Glucose transporter 5（GLUT5）是肺癌细胞膜上最主要的果糖转运子，并发现GLUT5高表达预示肺癌患者预后不良。研究者通过多种实验手段证实，GLUT5介导的果糖代谢可促进肺癌细胞生长、促进细胞周期进展、促进血管生成和抑制细胞凋亡。接着，该团队利用同位素标记的代谢物示踪技术，发现果糖经GLUT5介导进入肺癌细胞后，被用于合成包括棕榈油酸在内的系列脂肪酸，以促进肺癌细胞的恶性表型。此外，该团队利用高通量的蛋白磷酸化谱芯片检测发现，GLUT5介导的果糖代谢通路可抑制细胞能量感受器AMPK的激酶活性，进而活化下游的mTORC1促癌信号，并上调mTORC1相关靶基因的表达、促进肺癌细胞生长。

最后，该团队还证实了一个果糖类似物——2,5-Anhydro-D-mannitol是肺癌细胞GLUT5的特异性小分子抑制剂，可在体外和体内模型中抑制肺癌细胞的果糖利用，下调其脂肪酸合成活性，从而遏制肺癌细胞的体内恶性生长。

上述研究成果证实，果糖转运子GLUT5及果糖代谢通路是肺癌的新型治疗靶点，GLUT5的小分子抑制剂是新型潜在治疗药物。本研究有望从代谢重编程角度为肺癌提供新的治疗策略。

图1: GLUT5介导的果糖代谢促进肺癌生长的工作机制

上海中医药大学附属龙华医院陈文连研究员和助理研究员金星、上海交通大学医学院附属新华医院王明松主任、以及龙华医院硕士生刘丹为上述文章的共同第一作者，贾立军/陈文连研究员为共同通讯作者。美国哈佛大学医学院的魏文毅教授、美国夏威夷大学癌症研究中心的贾伟教授和复旦大学医学院的蔡启良教授，是本项目的重要合作者，同时也是论文的共同作者。

原文链接：

https://insight.jci.org/articles/view/131596

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