2019中国生命科学与生物技术发展报告：重大研究进展

来源：科学出版社

我国生命科学研究在快速发展，基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学分析与细胞图谱研究不断在进步，合成生物学、表观遗传学、结构生物学的持续进步推动了生命科学领域的大发现、大突破，同时，技术革新、学科融合推动脑科学、免疫学、再生医学、人工智能医疗及农作物育种领域取得多个里程碑式进步。

1．多组学交叉、多维度分析已经成为组学研究的大趋势

基于测序技术、质谱技术、核磁共振技术等生命组学研究技术的进步，相关研究将进一步向高通量、高精度、高覆盖方向发展，多组学交叉、多维度分析已经成为组学研究的大趋势，为完整解析生命奠定基础。 

基因组学领域，西安交通大学、中国农业科学院等机构先后破译出罂粟基因组密码、发表3010份亚洲栽培稻基因组58研究成果，为开发罂粟药用价值、推动水稻规模化基因发掘和水稻复杂性状分子改良等奠定了重要基础；首都医科大学、中国科学院深圳先进技术研究院、中国科学院北京基因组研究所、华大基因等机构通过对人类多维基因组大数据进行研究，揭示了继发胶质母细胞瘤和阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）等疾病、母体血浆病毒感染及人类胚胎基因组的激活机制等，为疾病精准治疗及人类优生优育提供理论基础。

转录组学中，浙江大学开发了新型单细胞全转录组测序技术Holo-seq；中山大学等鉴定了一组可有效预测局部晚期鼻咽癌转移风险的mRNA分子标签；北京大学等首次在单细胞和全转录组水平系统深入研究了小分子化合物诱导体细胞重编程过程；北京大学等机构还绘制了人类精子发生的高精度单细胞转录组图谱。

蛋白质组学中，中国科学院计算技术研究所等机构设计了新一代开放式搜索算法Open-pFind，有望成为蛋白质组学日常数据分析的主力工具；中国科学院水生生物研究所构建了三角褐指藻的蛋白质组精细图谱；北京大学肿瘤医院等从蛋白质组的角度将弥漫型胃癌分为3个与生存预后和化疗敏感性相关的亚型7，可为胃癌精准医疗提供直接依据。

代谢组学领域，华东理工大学等首次在单细胞和活体水平建立了氧化还原“全景式”实时动态分析技术。

多组学交叉、多维度分析已经成为组学研究的大趋势，中国农业科学院综合利用基因组、转录组、代谢组等多组学大数据分析番茄育种过程，为番茄的全基因组设计育种提供了路线图；清华大学等机构运用代谢组和转录组等多组学研究手段，首次揭示了小细胞肺癌亚型中的新型代谢重编程通路。

细胞图谱绘制上，浙江大学、中国科学院生物物理研究所、北京大学等机构先后绘制了世界上第一张哺乳动物细胞图谱，人脑前额叶胚胎发育过程的单细胞转录组图谱，食道、胃、小肠和大肠这4种器官在人类胚胎发育过程中的基因表达图谱，以及非小细胞肺癌和结直肠癌微环境T细胞图谱，为基础研究和疾病精准治疗提供了参考。 

2．脑科学与神经科学基础及应用研究持续推进 

我国脑科学与神经科学研究持续深入，相关技术开发、基础研究与应用研究不断推进。

技术开发上，中国科学院国家纳米科学中心在高密度柔性神经流苏及活体神经信号稳定测量方面取得进展；天津大学、中国医学科学院等机构开发的三金属纳米酶，在脑损伤模型研究中有重要应用；中国科学院上海微系统与信息技术研究所利用新型碳基二维半导体材料C3N构建了可调突触行为的人工突触模拟忆阻器。

基础研究领域，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心成功构建了世界首例生物节律紊乱体细胞克隆猴模型，表明中国正式开启批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代；中国科学院生物物理研究所发现了果蝇学习记忆中去抑制神经环路机制；上海交通大学等机构发现大脑中的一个区域在调节进食行为中发挥着关键性作用。

应用研究上，浙江大学医学院首次发现大脑存在两条平行的抑制性神经通路，为治疗阿片类物质依赖提供了新靶点；中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心等首次发现了维持神经轴突完整性的关键基因，为开发衰老相关神经退行性疾病的诊疗方法提供了重要思路。 

3．合成生物学在基因组设计与合成中实现突破 

我国在合成生物学的基础研究和应用研究等方面取得了一系列重要进展，包括基因组设计与合成、基因编辑、天然产物合成等。

基因组设计与合成上，中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所在国际上首次人工创建了单条染色体的真核细胞，是继原核细菌“人造生命”之后的又一个重大突破；天津大学在合成酵母染色体的基础上，开发出精确控制基因组重排技术等系列成果。

基因编辑方面，中国科学院遗传与发育生物学研究所建立了通过CRISPR-Cas9高效调控内源mRNA翻译的方法；中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所利用Cas13蛋白及其指导RNA靶向结合特异序列单链RNA的能力，建立了实现精确定点RNA（A→I）编辑的人工机器，该中心还发现ssDNA的切割活性在Cas12a蛋白中普遍存在。

天然产物合成方面，中国科学院天津工业生物技术研究所等首次实现治疗心脑血管疾病的中成药灯盏花素的全合成；中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所首次解析了甜茶素（rubusoside）的生物合成过程；华东师范大学合成了远红光调控的CRISPR-dCas9内源基因转录装置（FACE系统）；北京大学利用合成生物学手段成功将原本以6个操纵子（共转录）为单元的含有18个基因的产酸克雷伯菌钼铁固氮酶系统成功地转化为5个编码polyprotein的巨型基因。

上海科技大学、中国科学院马普计算生物学研究所实现了C与T及mC至T的精准编辑。

中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院动物研究所、暨南大学和中国科学院广州生物医药与健康研究院等机构利用基因编辑技术先后在人工改造染色体、动物模型构建等领域取得突破性进展。 

4．技术革新、学科融合推动表观遗传学快速发展

我国表观遗传学研究关注表观基因图谱及调控功能验证，国家科学研究项目在表观遗传学方面的支持力度不断提高，表观遗传学的数据标准和数据平台也正不断完善。 

技术革新、学科融合极大地推动了表观遗传学研究成果的产出，我国在遗传修饰与基因调控、临床应用与疾病干预方面均取得多项突破。

遗传修饰与基因调控领域，中国科学院生物物理研究所解析了染色质领域首个组蛋白修饰酶与完整底物复合体Rtt109-Asf1-H3-H4复合物的晶体结构；同一时期，该团队又解析了DNA复制过程中组蛋白结合和核小体的产生过程；中国科学院生物物理研究所首次在体内揭示了Stella基因通过抑制DNMT1活性而保护卵母细胞基因甲基化正常建立的机制；北京大学第三医院与北京未来基因诊断高精尖创新中心、生命科学学院生物动态光学成像中心利用单细胞测序技术，首次实现了人类早期胚胎发育过程中DNA甲基化重编程在单细胞和单碱基精度的深入研究；在临床应用与疾病干预上，首次从单细胞分辨率、多组学水平深入解析了人类结直肠癌的发生和转移过程；中国科学院北京基因组研究所有多项研究基于表观遗传修饰来寻找白血病的潜在治疗靶点。 

5．结构生物学技术不断完善，推动相关研究不断加深 

从结构到功能的研究对生物学领域有着重要的意义。伴随技术手段的发展与完善，我国对基因（组）、染色质及蛋白质等大分子结构和功能的认识不断加深，在大分子与细胞机器的功能与机制、膜蛋白和受体蛋白的功能解析与新药开发、蛋白与药物靶点的结合构象研究等方面有多项突破。 

大分子与细胞机器的功能与机制方面，清华大学的进展尤为突出，先后利用冷冻电镜技术、单颗粒冷冻电镜技术等，首次解析了人源内切核酸酶Dicer及其辅因子蛋白TRBP复合体的高分辨率三维结构、哺乳动物机械门控Piezo1离子通道的高分辨率三维结构、分辨率达4.1Å的近原子分辨率下的人源剪接体结构、酿酒酵母剪接体处于被激活前阶段的两个完全组装的关键构象、2.7Å的人体γ-分泌酶结合底物Notch的冷冻电镜结构、3.2Å的人类电压门控钠离子通道（Nav）1.4-β1复合体的结构等；并与中国科学院植物研究所合作，首次解析了红藻光系统Ⅰ核心与捕光天线复合物在3.63Å分辨率下的三维结构。另外，北京大学、上海交通大学、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院生物物理研究所等也均在该领域有所突破。

膜蛋白和受体蛋白的功能解析与新药开发领域，复旦大学等对目前所有已知G蛋白偶联受体小分子配体的化学结构和药理活性进行了整合分析；中国科学院上海药物研究所确定了人类胰高血糖素受体连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构；上海科技大学等成功解析了首个人源卷曲受体（Frizzled-4）三维精细结构；清华大学分别在3.9Å分辨率和3.6Å分辨率下解析出人Ptch1单独时，以及它与Shh的N端结构域（ShhN）结合在一起时的高清图片。

蛋白与药物靶点的结合构象研究上，清华大学分别在2.8Å、2.6Å和3.2Å的分辨率下，获得了昆虫Nav通道与蜘蛛毒素Dc1a结合时的复合体，以及Nav-Dc1a-TTX和Nav-Dc1a-STX复合体的冷冻电镜结构；上海科技大学等机构联合国际团队利用X射线晶体学技术，解析出神经系统重要蛋白5-HT2c血清素受体与麦角胺（ergotamine）和利坦色林（ritanserin）等多种药物分子结合在一起时的结构；中国科学院国家纳米科学中心首次利用DNA折纸结构为载体高效且可控地实现了化疗药物阿霉素和线性小发卡RNA转录模板的共递送，完成了化疗和基因治疗的联合给药。 

6．免疫学与免疫治疗基础研究与临床应用稳步推进

单细胞测序技术、质谱流式细胞技术、活体成像技术、基因编辑技术等快速发展，极大地提高了探索和利用免疫系统的可能性。免疫学机制研究的深入，为免疫相关疾病的预防和治疗研发带来了新的机遇。

免疫学基础研究不断深入，推进了免疫学在临床工作中的应用。免疫器官、细胞和分子的再认识和新发现方面，中国人民解放军海军军医大学等机构发现了炎症状态下诱导产生的新型Ter细胞，并揭示了其促进癌症恶性进展机制；北京大学等开发了STARTRAC生物信息方法，系统描述了结直肠癌相关T细胞的组织分布特性、克隆性、迁移性和状态转化。

免疫识别、应答、调节的规律和机制上，中国医学科学院北京协和医学院等揭示了炎症性免疫反应的新型分子与细胞机制，入选了教育部2018“中国高等学校十大科技进展”。

疫苗与抗感染领域，中国科学院生物物理研究所报道了2型单纯疱疹病毒（HSV-2）核衣壳的3.1Å原子分辨率结构；厦门大学等设计了能够同时针对三种型别人乳头瘤病毒（HPV）产生保护效果的嵌合病毒样颗粒；清华大学等首次发现甲羟戊酸通路可作为新型疫苗佐剂的理性设计药物靶点，对疫苗佐剂的开发具有指导意义。 

免疫治疗技术正处于高速发展的初始阶段，我国在免疫激活与免疫逃逸等机制研究中取得多项成果，对寻找、提升现有肿瘤免疫治疗方法的疗效具有重要意义。免疫激活机制上，中国科学院广州生物医药与健康研究院揭示了间皮素（mesothelin，MSLN）可作为CAR-T治疗胃癌的有效新靶点；免疫逃逸机制研究中，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所等首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制；中国科学技术大学等发现抑制性受体TIGIT可导致自然杀伤（NK）细胞耗竭；中山大学等的研究揭示了治疗性抗体与免疫检查点抑制剂联合使用可能产生协同效应，为联合疗法的研发提供了参考。 

7．再生医学为重大慢性疾病的治愈带来希望

随再生医学的不断发展，其概念范畴不断扩充，一系列新兴通用技术及工程技术与生物技术的融合，推动了再生医学的发展，为一系列重大慢性疾病的治愈带来了希望，同时也为器官移植中缺乏器官来源的问题找到了潜在解决方案。 

基础研究领域，中国科学院动物研究所结合单倍体干细胞技术和基因编辑技术，首次成功构建了孤雄小鼠；中国科学院上海营养与健康研究所利用活体成像和细胞标记技术，首次在高分辨率水平解析造血干细胞归巢机制；中国科学院广州生物医药与健康研究院开发出更为高效、简单的化学小分子诱导多能干细胞的方法，可实现多种体细胞类型重编程；北京大学等首次在单细胞和全转录组水平系统深入研究并进一步优化了小分子化合物诱导体细胞重编程过程，显著地加快了重编程进程；克隆技术在灵长类动物中实现成功应用，中国科学院神经科学研究所成功构建了世界首例体细胞克隆猴，对灵长类疾病模型的建立具有重要意义。

组织器官原位修复领域，中山大学孙逸仙纪念医院将经过纳米材料改造过的神经干细胞定向移植到梗死处，将神经干细胞分化为神经元的比例提高了6倍；同济大学科研人员在国际上率先利用自体肺干细胞移植技术，在临床上成功实现了肺再生；中国科学院遗传与发育生物学研究所通过将脐带间充质干细胞结合胶原支架，证实了该疗法在治疗宫腔粘连时具有安全性和有效性。

组织器官体外构建方面，上海交通大学与国外科研人员合作通过同轴多通道生物打印系统（MCCES），实现了不同亚层结构一次性同步准确打印构建的设想；上海交通大学还利用组织工程和3D生物打印技术，利用患者自体的耳软骨细胞，实现了小耳畸形修复。

类器官模型构建领域，中国科学院大连化学物理研究所利用器官芯片技术构建了一种胎盘屏障模型，在体外模拟母胎界面微环境，研究细菌感染胎盘的动态过程，为解析妊娠期宫内感染提供了一种非常有应用价值的新型研究模型。 

8．人工智能进一步渗透中国医疗健康领域

2018年，人工智能技术进一步渗透医疗健康领域，我国在人工智能技术应用于疾病风险预测、诊断和病理分析方面的突破层出不穷。 

在疾病辅助诊疗上，广州医科大学、北京中日友好医院等机构开发的多款高准确度、高灵敏度人工智能系统，可精确诊断眼疾、肺炎、皮肤肿瘤等多种类型的疾病，迈出了该领域的重要一步。乐普（北京）医疗器械股份有限公司自主研发的人工智能医疗器械“AI-ECG平台”获美国FDA受理，有望带来心电行业的革命。

医学影像方面，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所基于人工智能算法，有效缩短了结直肠癌疾病分析和诊断的前期工作时间；中国科学院自动化研究所、中国科学院分子影像重点实验室基于人工智能模型，重建了活体动物荷瘤模型内的肿瘤三维分布，为疾病动物模型乃至临床影像学研究提供了全新的思路。

疾病风险预测方面，中山大学中山眼科中心开发的人工智能预测模型，可提前8年有效预测高度近视；星创视界集团与Airdoc公司等研发的AI眼底照相机，可实时预测出糖尿病、高血压、动脉硬化、视神经疾病等30多种慢性病。

健康管理方面，联想集团和东南大学联合研发的“智能心电衣”，可实时监测健康状况，有效降低心血管疾病患者的猝死风险。平安好医生开发的“AI Doctor”平台，可为用户提供辅助诊断、康复指导及用药建议，最大程度地简化医生的工作流程，提升医院管理效率。 

9．农作物分子设计育种研究取得重大理论突破

中国科学院遗传与发育生物学研究所成功利用“水稻高产优质性状形成的分子机理及品种设计”理论基础与品种设计理念育成标志性品种‘中科804’和“中科发”系列水稻新品种，实现了高产优质多抗水稻的高效培育，该成果入选两院院士评选的年度中国十大科技进展。