AJHG ：端粒——“生命时钟”的基因调控学术资讯

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端粒（Telomere）是真核生物染色体末端的DNA重复序列，它与若干个端粒结合蛋白一起构成了特殊的保护结构，维持染色体结构的稳定性和细胞分裂周期的正常进行。因为DNA复制机制的缺陷，染色体延迟股末端（3’-end）无法被完整复制，于是细胞每分裂一次，端粒就会缩短一些1,2。换句话说，端粒的长度和细胞寿命呈正相关。它就像一顶高帽子置于染色体头上，被科学家称作“生命时钟”。严重缩短的端粒能激活细胞程序性凋亡机制，以防止其他细胞损伤和癌变。在某些需要无限循环复制的细胞中，端粒能被一种特殊的DNA聚合酶-端粒酶复制，从而保留下来3。端粒酶通常处于休眠状态，但是在癌细胞中能获得激活，“睡醒”后的端粒酶能允许癌细胞的无限复制，使其获得“不死之身”。如果能找到调控端粒和端粒酶的基因，也许就能够找到限制癌细胞的增殖的钥匙，同时又能延长正常细胞的寿命。

2020年2月27日，来自英国剑桥大学MRC Epidemiology Unit 的李琛博士及其合作者在AJHG上发表了题为Genome-wide association analysis in humans links nucleotide metabolism to leukocyte telomere length的研究。该研究是目前最大规模的端粒全基因组关联分析，人群样本涵盖了欧洲十多个国家，共计约8万人，每人约有数千万个基因位点纳入研究。该研究一共确立了49个基因位点与端粒长度相关联（FDR<0.05）。

但是，统计性关联（relation）并不能代表因果（causation）关系，而一个基因位点通常包含有数十上百个编码基因，究竟哪一个基因才是直接调控端粒长度变化的因素呢？作者通过生物信息学的多数据库关联认证，结合机器学习算法，在49个位点中确定了31个有效候选基因，它们中有的编码端粒和端粒酶蛋白的组成成分，有的编码细胞分裂周期的调控子，还有的编码DNA损伤修复的元件。其中有5个基因直接参与核苷酸代谢，首次将这一代谢通路和端粒调控相联系。这极大地扩充了人类对“生命时钟”--端粒分子调控机制的探讨。

我们知道端粒酶的失调可能是诱发癌症的因素之一，但是端粒和所有人类常见疾病的关系又如何呢？针对这一问题，作者系统性地对来自英国生物银行（UK Biobank）>35万人的约350种疾病进行了分析。线性整合之前已发现的49个基因位点的基因型，可以计算出每个人的端粒遗传得分值（polygenic genetic score），分值越高，则端粒越长。数据显示端粒遗传分值越高的人越有可能患上甲状腺癌，淋巴癌和其他组织增生性疾病，但是对心血管疾病和其他癌症类型有防护作用。

综上，这项研究扩宽了我们对端粒调控分子机理的认识，并且对端粒和端粒酶在人类常见疾病中扮演的角色有了进一步了解。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.02.006

参考文献

1. O'Sullivan RJ and Karlseder J. (2010). Telomeres: protecting chromosomes against genome instability. Nat Rev Mol Cell Biol. 11(3):171-81.

2. de Lange, T. (2018) Shelterin-Mediated Telomere Protection. Annu Rev Genet. 52:223-247.

3. Blackburn, E.H. and Collins, K. (2011). Telomerase: an RNP enzyme synthesizes DNA. Cold Spring Harb Perspect Biol. 3(5). pii: a003558.

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