维甲酸不在只是简单的抗癌剂——肿瘤来源的维甲酸通过单核细胞分化促进肿瘤

来源：BioArt

原标题：Cell： 维甲酸不在只是简单的抗癌剂——肿瘤来源的维甲酸通过单核细胞分化促进肿瘤

撰文 | 雪月

肿瘤免疫涉及多个步骤，大致包括抗原递呈细胞（Antigen Presenting Cells，APC）捕获和加工肿瘤抗原，APC将肿瘤抗原递呈给T细胞，激活的T细胞迁移至肿瘤，在肿瘤中发挥细胞毒性抗肿瘤作用。APC在其中的作用至关重要，能对肿瘤免疫造成多方面影响。树突状细胞（dendritic cells DCs）对肿瘤抗原进行加工，以刺激抗肿瘤型T细胞的产生。免疫刺激性肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages TAM）支持T细胞抗肿瘤功能，而免疫抑制性TAM则会发挥相反的作用。免疫抑制肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是免疫治疗的主要障碍【1】。TME会促进抑制性TAM的产生以及功能并抑制DC的功能，从而阻碍了功能性抗肿瘤T细胞的产生和维持。因此，确定在TME中极化APC的机制对于开发肿瘤免疫疗法的新方法至关重要。

巨噬细胞起源于胚胎前体或循环单核细胞。DC来源于骨髓的DC前体（conventional DCs 或cDC）或循环单核细胞（monocyte-derived DC或moDC）。虽然已经发现cDC对于抗肿瘤免疫反应至关重要，但moDC在肿瘤免疫中的作用尚不清楚。在实体瘤中，TME中的单核细胞优先产生免疫抑制TAM。其中机制还未知。

维甲酸（Retinoic acid RA）通常被认为可通过多种类型的免疫细胞发挥免疫耐受的作用【2,3】。尽管一些研究指出RA促进DC分化。但也有研究表明RA可以诱导Foxp3 + Treg和Arg1阳性的抑炎性巨噬细胞，还有报道称RA可以促进抗肿瘤Th1或Th17 细胞反应并抑制MDSC的功能。造成这些矛盾结果的因素有多种：仅依靠细胞表面标志物来代表细胞的分型和功能；在实验中使用不一致或超高剂量的RA进行实验；另外还存在其他调节RA作用的环境因素。因此RA对肿瘤相关APC的影响依然不清楚。

2020年3月12日，来自美国宾夕法尼亚大学费城分校的Malay Haldar课题组在Cell上发表题为Tumor-Derived Retinoic Acid Regulates Intratumoral Monocyte Differentiation to Promote Immune Suppression的文章。该文章利用多种肿瘤模型发现TME诱导肿瘤细胞产生RA，RA抑制促DC转录因子IRF4，从而促使肿瘤内单核细胞分化为抑制性TAMs，达到促肿瘤效果。

单核吞噬细胞（ Mononuclear phagocytes  MPs）已在许多常见的肿瘤中进行过报道，但在肉瘤中却很少。作者利用三种小鼠模型来代表临床中的三类肉瘤：滑膜肉瘤（synovial sarcoma  SS）（由SYT-SSX融合基因驱动），未分化的多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma  UPS）（由p53缺失和KRAS激活驱动）和纤维肉瘤（fibrosarcoma  FS）（甲基茂蒽诱导的小鼠纤维肉瘤细胞系的同种移植）。作者发现在三种类型的肉瘤小鼠模型中TME中TAMs占抑制性的MP细胞的一大部分，CD11b+DCs和CD103+DCs都很少。利用LysMCre: Rosa26tdT小鼠移植FS模型以及单核细胞缺失小鼠（CCR2-/-小鼠）诱导UPS模型发现TAM的来源主要是单核细胞。分离TME中的单核细胞体外诱导发现这些细胞并不缺失分化为DC的能力，这也表明TME中某些因素抑制了DC的分化。

为了确定驱动单核细胞分化为TAM的TME中的关键因子，作者对小鼠肉瘤模型中分离的TAM进行了基于微阵列的基因表达谱分析。他们发现TAMs表达更高的细胞视黄酸结合蛋白（cellular retinoic acid binding proteins CRABPs）。结合液相色谱/质谱分析发现三种小鼠肉瘤模型中全反式维甲酸均升高。反式维甲酸与RA活性相同。作者进一步探索RA来源的细胞，研究表明RA大部分来源于肿瘤细胞，TME中的T细胞来源的IL-13促进肿瘤细胞RA的产生。

为了探究RA对单核细胞分化的影响，作者使用了RA生成的限速酶视黄醛脱氢酶缺失的FS细胞系模型来进行实验。作者发现肿瘤来源的RA会通过抑制关键转录因子IRF4来阻止TME内单核细胞分化为DC，而产生免疫抑制性TAM。而阻断肿瘤细胞中的RA产生或抑制TME中的RA信号传导会增加肿瘤组织内免疫刺激型APC的产生，从而增强抗肿瘤免疫反应。如果同时给予免疫检查点PD-1阻抗剂则显示出明显的抗肿瘤协同作用。

最后，作者在TCGA肉瘤数据集中评估人肿瘤中RA的作用。他们发现RA在一些肉瘤亚型中存在富集，主要包括STLMS、ULMS、SS。在DDLPS、UPS和MFS中RA富集评分更高。RA的富集程度能够预测ULMS患者预后。

总结来说，该研究打破了以前认为的“RA是一种抗癌剂”的说法，认为在肉瘤中RA通过增强TME肿单核细胞向TAM分化发挥促肿瘤作用。抑制RA信号可以达到促进抗肿瘤免疫效应。虽然RA作为抗肿瘤剂已有数十年的历史，但本文的研究表明还需要在特定条件中检测RA对肿瘤的影响。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.042

参考文献

1，Binnewies, M., Roberts, E.W., Kersten, K., Chan, V., Fearon, D.F., Merad, M., Coussens, L.M., Gabrilovich, D.I., Ostrand-Rosenberg, S., Hedrick, C.C., et al. (2018). Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat. Med. 24, 541–550.

2，Bhattacharya, N., Yuan, R., Prestwood, T.R., Penny, H.L., DiMaio, M.A., Reticker-Flynn, N.E., Krois, C.R., Kenkel, J.A., Pham, T.D., Carmi, Y., et al. (2016). Normalizing Microbiota-Induced Retinoic Acid Deficiency Stimulates Protective CD8(+) T Cell-Mediated Immunity in Colorectal Cancer. Immunity 45, 641–655.

3，Duester, G. (2008). Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis. Cell 134, 921–931.