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封闭（左）、开放（中）和失活（右）状态的钙门控MthK钾离子通道。
离子通道是钾离子和钠离子进出细胞的关键，对中枢神经系统的神经元“放电”以及大脑和心脏的功能至关重要。离子通道异常与一系列疾病有关，其中包括癫痫、心律失常、精神分裂症和糖尿病。
近日，美国威尔•康奈尔医学院的科学家们在《自然》杂志上发表论文称：离子通道会使用“球-链”机制来调节离子流。他们已经用低温电子显微镜对球-链结构进行了直接成像，从而帮助我们进一步理解了在大多数细胞中起作用的基本生物学过程，也为改善离子通道功能的药物设计提供了一个新的角度。
“自20世纪70年代以来，科学家们一直试图获得球-链结构的原子尺度图像，现在我们终于拥有了它。”通讯作者、威尔•康奈尔医学院的麻醉生理学和生物物理学副教授Crina Nimigean博士说。
许多类型的离子通道，包括神经信号和心脏跳动所必需的离子通道，在面临一定的刺激时，其物理结构会发生变化从而允许离子流入或流出细胞。然而，为了以足够高的频率开关离子流以满足神经元、心肌细胞和其他细胞类型的需求，有些离子通道需要额外的动态机制来关闭离子流，即使是刺激仍然存在或者通道结构仍处于“开放”状态时。
研究人员根据生化实验的结果推测，这种动态机制类似于链条上的浴缸塞子，即“球-链”结构。但是考虑到哺乳动物细胞中这些通道的复杂性，直接在原子尺度上成像来证实这一点仍然存在巨大的挑战。
“没有人确切地知道这个过程究竟是怎样的，又是怎样起作用的——这个“球”是堵塞了通道的开口，还是进入通道堵塞了孔道，或者是间接地改变了通道的构象？”Nimigean博士说。
在这项研究中，Nimigean等人对嗜热自养甲烷杆菌的钾离子通道进行了成像，克服了这一挑战。众所周知，甲烷杆菌的“MthK”通道在结构上与哺乳动物的“BK”钾离子通道相似，但MthK通道的结构较为简单，更容易成像。
科学家们利用低温电子显微镜获得了MthK通道被钙打开和关闭时的图像。这些图片显示，即使当MthK通道处于钙激活的“开放”状态时，离子流动的通道也会被一种柔性元素堵塞，这种柔性元素会粘附在通道结构的孔隙中。当敲除“球-链”结构的相关基因后，钙激活的MthK通道中钾离子的流动则不再受到调节。
Nimigean博士和她的同事们现在正计划探索如何将这种机制作为治疗靶点。“人类细胞中不同种类钾离子通道的结构非常相似。因此，如果一种药物阻断了特定的钾离子通道，就不可避免地会影响其他钾离子通道，从而产生许多副作用。然而，了解并定位球-链结构，可以帮助我们以更特异的方式对钾离子通道进行治疗性调节。”
科界原创
编译：花花
审稿：阿淼
责编：张梦
期刊来源：《自然》
期刊编号：0028-0836
原文链接：
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/wcm-bio031820.php
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