构建多组织人源化的小鼠，对于研究新冠病毒致病性，疫苗有效性，药物研发奠定基础

来源：iNature

原标题：Nature Biotec：构建多组织人源化的小鼠，对于研究新冠病毒致病性，疫苗有效性，药物研发奠定基础

严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2），一种席卷全球的新型冠状病毒，侵入肺部，引起肺炎。 但是，一直缺乏合适的动物模型，进一步概括在人类中的症状。

尽管存在许多与临床相关和正在出现的人类病原体的体内动物模型，但目前它们都缺乏与生物相关的人类细胞，这限制了我们研究病原体复制，发病机制，免疫应答和对体内疗法的敏感性的能力。需要使用具有天然人类靶细胞进行感染的体内动物模型来加速开发和测试针对许多高度相关的人类病原体（SARS-Cov-2，人类巨细胞病毒，人类呼吸道合胞病毒（RSV）和结核分枝杆菌）的有效疫苗和治疗药物。除了许多新出现的病原体，所有这些病原体都会导致大量的全球死亡和发病。

近交小鼠品系虽然很常用，但并不能如实地概括人类疾病和人类免疫反应的重要方面。此外，许多人类病原体不会在野生型小鼠中复制。高度免疫缺陷的小鼠品系的可获得性允许建立人/小鼠嵌合模型（人源化小鼠），其在植入人组织和/或干细胞后与人造血细胞一起局部或全身重建。人源化小鼠已用于研究人类免疫发育和在人类造血细胞中复制的人类特异性病原体（例如登革热病毒，人类免疫缺陷病毒，卡波西肉瘤疱疹病毒）并测试预防和治疗的功效特工。

骨髓/肝/胸腺人源化小鼠（BLT）是通过对植入有自体人类胸腺/肝组织的免疫缺陷小鼠进行骨髓移植而产生的。BLT小鼠被人类先天性（单核细胞/巨噬细胞，树突状细胞，自然杀伤（NK）细胞）和适应性（B和T细胞）免疫细胞系统重建。BLT模型中人胸腺类器官的存在允许对人白细胞抗原（HLA）进行人T细胞教育，并诱导HLA限制性T细胞反应，与在人中观察到的反应一致。

BLT-L人源化小鼠免疫系统重建

通过纳入人类非造血细胞类型（大多数人类病原体的主要靶标）可以显著拓宽当前人源化小鼠模型在生物医学研究中的应用。人肺包含多达40种不同的细胞类型，包括上皮细胞，内皮细胞，间质细胞和平滑肌细胞，它是病原体复制的重要天然部位。

该研究将人肺组织皮下植入免疫缺陷小鼠的背部，以创建仅含肺-人源化的小鼠（LoM）。人肺组织像人肺植入物一样血管化，扩展并持续存在，并支持病毒和细菌人病原体在体内的复制。当掺入到BLT小鼠【BLT-肺（BLT-L）小鼠】中时，肺植入物会产生自体人类先天和适应性免疫细胞。

HCMV感染诱导强大，持续的体液和T细胞反应，从而控制BLT-L小鼠中的病毒复制

用HCMV直接接种BLT-L人肺植入物会诱导HCMV特异性的人IgM，IgG和T细胞反应，从而可以有效地控制体内感染。LoM和BLT-L小鼠将人源化小鼠的易感性扩展到广泛的人类病原体。这些模型可用于研究病原体复制，发病机理，免疫反应性和人类疗法，尤其是适合研究SARS-CoV-2的致病机制，疫苗有效性等方面。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0225-9