李中港等综合分析小鼠和人类基因组数据发现胆固醇相关基因学术资讯

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原标题：Cell Metabolism：李中港等综合分析小鼠和人类基因组数据发现胆固醇相关基因

作为人类死亡的第一大杀手，心血管疾病的研究一直是科学界的研究热点【1】。而胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），被认为是诱发心血管疾病的一个重要高危因素【2】。遗传学研究发现，人类血浆胆固醇水平呈现强烈的家族遗传特性，并通过全基因组关联分析（GWAS）发现了超过150个与胆固醇相关的基因位点【3, 4】。但是，由于GWAS相关性研究的高假阳性率，通过GWAS发现的位点只有少数被最终证实为致病基因【5】。

因此，后全基因组关联分析时代（post-GWAS era）的一个重要挑战就是如何将获取的相关性基因位点信息转化为致病基因的发现【6】。威斯康星大学营养科学学院的Dr. Brian Parks 团队一直致力于采用系统遗传学（System Genetics）方法研究致病基因，并以此指导生物学研究。最近，他们综合分析了小鼠和人类基因组数据，对与胆固醇代谢相关基因进行了系统筛选和确证，取得了多项研究成果。

2020年3月19日，Brian Parks 研究团队的（李中港博士为第一作者）在Cell Metabolism杂志上发表文章 Integrating Mouse and Human Genetic Data to Move beyond GWAS and Identify Causal Genes in Cholesterol Metabolism ，采用综合不同物种基因组的系统遗传学研究方法，成功发现并确证了一个与胆固醇代谢相关的重要基因。

该研究首先采用12个不同遗传品系的小鼠肝脏差异共表达网络（mouse liver co-expression network）进行研究，从中一共发现了2435个与胆固醇代谢相关的基因。通过选取在多个网络中重复的基因，筛选获得了112个高重复度相关基因。通过对人类全基因组关联分析（human GWAS）发现，其中54个基因显示与人类胆固醇代谢相关，并且发现25个在之前研究中并未发现的胆固醇代谢相关基因。

接下来，研究团队对新发现基因进行了更多的体内体外功能性测试，并与更大范围的人类基因组数据库进行比对。其中一个基因（Sesn1）显示强烈的人类胆固醇相关性（strong association）和明显的生物学性状。扩大范围的人类遗传学研究表明，Sesn1在多个人类基因组数据库中（GLGC, MVP 和UKBB）都显示与人类血浆中胆固醇水平以及低密度脂蛋白胆固醇水平密切相关。而动物模型和体外模型显示，Sesn1全身敲除小鼠和肝脏特异性敲除小鼠显示高胆固醇血症性状，而Sesn1则可能通过AMPK途径影响到肝脏细胞的胆固醇合成和分泌功能。

综上，该研究通过综合分析小鼠和人类的基因组信息，创立了一个新型系统遗传学的研究模型。采用该模型成功发现Sesn1与人类胆固醇水平密切相关，该研究为高胆固醇相关疾病和心血管疾病的治疗提供了一个新的靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.02.015

参考文献

1. Weintraub, W.S., Daniels, S.R., Burke, L.E., Franklin, B.A., Goff, D.C., Jr., Hayman, L.L., Lloyd-Jones, D., Pandey, D.K., Sanchez, E.J., Schram, A.P., et al. (2011). Value of primordial and primary prevention for cardiovascular disease: a policy statement from the American Heart Association. Circulation 124, 967-990.2. Hegele, R.A. (2009). Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nat Rev Genet 10, 109-121.3. Liu, D.J., Peloso, G.M., Yu, H., Butterworth, A.S., Wang, X., Mahajan, A., Saleheen, D., Emdin, C., Alam, D., Alves, A.C., et al. (2017). Exome-wide association study of plasma lipids in >300,000 individuals. Nat Genet 49, 1758-1766.4. Willer, C.J., Schmidt, E.M., Sengupta, S., Peloso, G.M., Gustafsson, S., Kanoni, S., Ganna, A., Chen, J., Buchkovich, M.L., Mora, S., et al. (2013). Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat Genet 45, 1274-1283.5. Musunuru, K., Pirruccello, J.P., Do, R., Peloso, G.M., Guiducci, C., Sougnez, C., Garimella, K.V., Fisher, S., Abreu, J., Barry, A.J., et al. (2010). Exome sequencing, ANGPTL3 mutations, and familial combined hypolipidemia. N Engl J Med 363, 2220-2227.6. Nelson, C.P., Hamby, S.E., Saleheen, D., Hopewell, J.C., Zeng, L., Assimes, T.L., Kanoni, S., Willenborg, C., Burgess, S., Amouyel, P., et al. (2015). Genetically determined height and coronary artery disease. N Engl J Med 372, 1608-1618.

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