陈德桂团队发现H3K20去甲基化酶学术资讯

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组蛋白甲基化是一个重要的表观遗传标记，可以调控基因转录、染色体结构、胚胎发育、癌症的发生发展等重要生物过程。组蛋白甲基化主要发生在赖氨酸和精氨酸上。组蛋白甲基化可以被去甲基化酶去除。目前已知的组蛋白去甲基化酶有两个家族：LSD1蛋白家族和含有JmjC结构域的蛋白家族。迄今，共有23个组蛋白赖氨酸去甲基化酶被发现，能够作用于组蛋白H3K4me1/2/3、H3K9me1/2/3、H3K27me1/2/3、H3K36me1/2/3和H4K20me1/2。但是H4K20me3和H3K79me1/2/3的赖氨酸去甲基化酶仍待发现，目前也还没有确定的精氨酸去甲基化酶被鉴定出来。这些结果暗示可能存在新的组蛋白去甲基化。
2020年3月24日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈德桂团队（曹雄文博士为论文第一作者和共同通讯作者）在Cell Reports上发表文章Histone H4K20 Demethylation by Two hHR23 Proteins，首次发现了两个组蛋白H4K20去甲基化酶——hHR23A和hHR23B。

为了寻找新的组蛋白去甲基化酶，研究人员建立了一个高内涵筛选方法，从2,500个细胞核定位的基因中筛选出以hHR23A为代表的一类新的组蛋白H4K20的去甲基化酶。在HEK 293T细胞内，过表达hHR23A能特异地降低H4K20me1/2/3的水平。在体外，表达纯化的hHR23A能特异地去除H4K20me1/2/3，并产生甲醛。hHR23A的酶活需要Fe(II)和α-酮戊二酸作为辅因子，以及其两个UBA结构域。研究人员也证明了hHR23A的同源蛋白，hHR23B，也是一个H4K20的去甲基化酶。
为了探讨hHR23A/B在细胞内的功能，研究人员进行了ChIP-seq和RNA-seq分析，结果表明hHR23A/B会通过去甲基化H4K20me1而激活基因的转录，会通过去甲基化H4K20me3而激活重复序列的转录。为了研究酶活的结构基础，研究人员进行了核磁（NMR）分析，结果显示定位于 UBA1结构域的H192xxxE196对辅因子铁的结合很关键，突变H192xxxE196为A192xxxA196会破坏铁的结合，也会使酶失去活性。研究人员也发现UBA1和UBA2对底物H4K20甲基化多肽的结合很关键，缺失UBA1或者UBA2都会导致底物多肽的结合显著下降。综上，这项研究找到了两个新的组蛋白H4K20去甲基化酶。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.03.001

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