病原菌特异性地切割宿主线性泛素链的全新去泛素化酶的发现

来源：求是风采

项目简介

 我们通过独特筛选体系，在嗜肺军团菌中发现了全新的特异性地切割宿主线性泛素链的去泛素化酶分子，并揭示其在细菌感染过程中拮抗宿主免疫防御的关键作用，解决了领域内一个长期的科学疑问。

We identified a unique linear Ub chain-specific effector deubiquitinase from Legionella pneumophila, and revealed its key role in counteracting host immune defense. Our study addressed a long-standing question in the field of bacterial pathongenesis on bacteria-linear ubiquitin chain interactions.

研究团队

 项目负责人朱永群教授浙江大学求是特聘教授、生命科学研究院资深研究员、博士生导师。主要利用微生物学、生物化学、细胞生物学、小鼠感染模型等多学科研究手段，研究病原菌与宿主相互作用分子机制，以通讯作者在国际著名学术期刊 Science、Cell、Nature Microbiology、Nature Structural & Molecular Biology、PNAS、PLOS Pathogens等发表系列研究论文，先后主持国家自然科学基金委重点项目、国家重点研发专项等项目，获得国家杰出青年基金、中组部“万人计划”青年拔尖人才、教育部青年长江学者、国家优秀青年科学基金、英国皇家学会牛顿高级学者、浙江省科技创新领军人才、浙江省杰出青年科学基金等人才项目资助和荣誉。研究团队包括2名博士后、6名博士、3名硕士和1名技术员。

科学解读

图1. 该去泛素化酶的结构图

嗜肺军团菌是一种喜欢“潜伏”在空调系统或者淋浴喷头等温暖湿润环境中的致病菌，感染人体后能够引发俗称为“空调肺”的重症肺炎。1976年一种急性肺炎在退伍军人中爆发，嗜肺军团菌正是导致这次疾病的罪魁祸首，它的名字也由此而来。

 嗜肺军团菌感染人体后，在巨噬细胞中“安营扎寨”，建立起供自身生长繁殖的囊泡，保护自身不被细胞的免疫系统消灭。细胞里的囊泡也只是嗜肺军团菌短期内的根据地，嗜肺军团菌15分钟就能繁殖一代，随着队伍不断壮大，嗜肺军团菌最终会破细胞而出，各自独当一面去攻击更多的细胞。

 嗜肺军团菌“寄居”于巨噬细胞的过程中，会分泌很多具有毒性的蛋白，即效应蛋白。效应蛋白各司其职，从各个方面下手合力将宿主细胞打败，其中，泛素化是嗜肺军团菌重点“擒拿”的目标。宿主细胞好比生产车间，泛素化是细胞内蛋白发生“精加工”的一种方式，泛素化的形式有八种，其中最特殊的一种是由线性泛素链介导的线性泛素化。发生不同泛素化后的蛋白被决定分配到下游不同的生产线，而细菌利用效应蛋白，从多个方面干扰蛋白的泛素化，甚至包括移除蛋白的泛素化，即去泛素化。

图2. 病原菌特异地切割线性泛素链的去泛素酶的作用机制图

 我们项目从43个病原菌中发现嗜肺军团菌具有去线性泛素化的活性，通过筛选找出了嗜肺军团菌中发挥该活性的效应蛋白RavD。

线性泛素化主要参与细胞内炎症反应这条生产线，嗜肺军团菌进入细胞初期，还没来得及分泌效应蛋白与细胞对抗，就被宿主细胞敏锐的免疫系统识别，并被标记上线性泛素链，引发宿主的炎症反应，其他免疫细胞收到炎症细胞发出的信号后，迅速清除被攻陷的细胞以绝后患。而RavD的作用就是去除线性泛素化标签，将嗜肺军团菌伪装成对细胞不具威胁的成分，躲过细胞的免疫防御。

 RavD是病原菌中第一个被发现具有去除线性泛素链活性的效应蛋白，RavD的发现使我们对嗜肺军团菌对抗宿主细胞免疫机制的策略认识更加深入，也为我们研究其他病原菌的致病机制提供新思路。