两项诺奖技术联手，为“癌中之王”胰腺癌带来新疗法学术资讯

来源：BioWorld

细胞自噬（Autophagy），字面意思就是就是“吃掉自己”。细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体(动物）或液泡（酵母和植物）中进行降解并得以循环利用。2016年，日本科学家大隅良典也因为“在细胞自噬机制方面的发现”荣获诺贝尔生理学或医学奖。
胰腺癌，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，胰腺癌最常见的类型为胰腺导管腺癌（PDAC）。超过80％的胰腺癌患者在诊断时即为晚期，且五年生存率更是低至为6〜8％，是预后最差的恶性肿瘤之一，因此胰腺癌也被称为“癌中之王”。

近年来，基于免疫检查点阻断的癌症免疫疗法彻底改变了癌症治疗格局，2018年，美国科学家James P Allison、日本科学家本庶佑，因免疫检查点疗法荣获诺贝尔生理学或医学奖。

然而，免疫逃逸是目前癌症治疗面临的主要障碍。免疫逃逸的常见机制包括由主要组织相容性复合物I类（MHC-1）的突变或杂合性丧失引起的抗原呈递受损，这与免疫检查点封锁（ICB）治疗的耐药性有关。

胰腺导管腺癌（PDAC）对包括免疫检查点阻断疗法在内的大多数治疗有抵抗力，尽管MHC-1表达下调，但很少发现引起MHC-1缺失的突变。

4月22日，纽约大学医学院、加州大学旧金山分校、哈佛大学医学院、冷泉港实验室、剑桥大学等顶尖科研机构合作，在 Nature 发表了题为：Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I 的最新研究论文。

该研究发现，自噬通过降解主要组织相容性复合物I类（MHC-1）促进胰腺癌的免疫逃逸。并进一步表明，自噬抑制与双重免疫检查阻断疗法相结合，可作为胰腺癌治疗的新策略。

在这项研究中，研究团队发现，在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中，MHC-1分子通过涉及自噬货物受体NBR1的自噬依赖性机制，被溶酶体选择性靶向并降解。

胰腺导管腺癌（PDAC）细胞MHC-1的表达显著降低，且主要定位在自噬体和溶酶体中。

抑制自噬能够显著恢复胰腺导管腺癌（PDAC）细胞表面的MHC-1表达水平，并改善抗原呈递，增强了抗肿瘤T细胞反应，并抑制了胰腺癌小鼠模型的肿瘤生长。此外，通过消耗CD8＋T细胞或敲低MHC-1的细胞表面表达，能够逆转自噬抑制带来的抗肿瘤作用。进一步地，在基因层面上抑制自噬，或使用氯喹抑制自噬，再与双重免疫检查阻断疗法（抗PD-1和抗CTLA-4）联用，能够显著增强抗肿瘤免疫反应。

总的来说，这项研究发现，自噬和溶酶体通过选择性靶向降解MHC-1来增强肿瘤免疫逃逸。并为将自噬抑制与双重免疫检查阻断疗法相结合作为胰腺癌治疗新策略提供了理论依据。

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