杨黄河/张洋团队揭示细胞融合新机制

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责编 | 雪月

多个细胞通过融合形成多核的合胞体，是不同种类的生物体有性繁殖，发育和内稳态的基础，是生物进化过程中至关重要的一个环节。生理条件下，细胞融合决定了受精的成功与否。成肌细胞融合形成多核的肌纤维细胞是骨骼肌生长、修复、再生的基础。巨噬细胞融合形成破骨细胞和巨细胞在骨骼的稳态以及免疫应答中起着至关重要的作用。在胎盘的形成与发育过程中，数以百万计的单核滋养层细胞融合，分化成巨大的合体滋养层细胞。合体滋养层细胞位于胎儿和母体之间，形成了比血脑屏障更为紧密的胎盘屏障，避免来自母体血液的免疫细胞攻击胎儿。此外，合体滋养层细胞分泌各种生长因子，并负责养分、免疫蛋白、代谢废物的转运。因此细胞融合对维持胎盘正常的功能至关重要。细胞融合功能的异常会直接导致不育症，以及各种类型的肌肉病变，骨质疏松症，先兆子痫，肿瘤的恶化与转移等。

尽管细胞融合如此重要，目前细胞融合的机制尚不清楚。目前除了发现各种细胞特异性融合蛋白外，还在不同的细胞融合事件中观察到了磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）的细胞表面外化。PS是一种重要的细胞凋亡信号，主要位于细胞内膜，一旦被转运到细胞外膜上时，会触发“吞噬我”的细胞凋亡信号。然而，目前尚不清楚PS的细胞表面外化和细胞融合的内在联系。

2020年5月7日，来自杜克大学杨黄河/张洋课题组在Science Advances上发表题为TMEM16F phospholipid scramblase mediates trophoblast fusion and placental development的文章【1】。该研究揭示了一种全新的基于TMEM16F磷脂翻转酶调控的细胞融合机制。

人早孕胎盘绒毛TMEM16F染色

TMEM16F是一种钙调控的磷脂翻转酶（CaPLSase），当血小板被激活时，PS通过TMEM16F被翻转到细胞外膜上，触发凝血功能。该蛋白的失活突变会直接导致一种人类罕见疾病：Scott syndrome【2】。

本研究中，作者首先验证了TMEM16F高表达在滋养层细胞系（BeWo cell line）、人胚胎单核滋养层细胞与合体滋养层细胞中。当细胞内钙浓度升高到一定浓度时，TMEM16F磷脂翻转酶被激活，位于细胞内膜上的PS被翻转到细胞外膜上，诱导位于其他细胞膜上的PS受体与之结合，导致细胞融合。基因敲除TMEM16F直接导致滋养层细胞系丧失细胞融合的能力。TMEM16F重新表达在基因敲除的滋养层细胞系会使得细胞重新获得融合的能力。

利用TMEM16F基因敲除小鼠分析发现敲除小鼠的胎盘体积显著小于野生型小鼠，会出现明显的围产期死亡现象。组织病理学检测显示胎盘中靠近胎儿一侧部分胎盘滋养层合胞体明显缺失：两层合体滋养层细胞（SynT-1层和SynT-2层）中SynT-2层缺失。合体滋养层的缺失直接导致营养交换不充分，胎儿血管发育障碍，胎盘中靠近胎鼠一侧的胎儿血管大面积缺失，从而导致胎鼠围产期死亡。这种现象与熟知的胎盘特异性融合蛋白SynB基因敲除的小鼠极为相似。

对照组和 TMEM16F敲除小鼠胎盘对比

有意思的是美国国立卫生研究院Leonid Chernomordik教授之前的研究表明【3】，TMEM16F在HIV感染细胞的过程中也扮演着重要角色，TMEM16F介导PS翻转到细胞外膜，结合HIV病毒包膜糖蛋白，从而导致HIV感染细胞。

该研究揭示了TMEM16F调控滋养层细胞融合的新机制，重新定义了翻转到细胞外膜的PS不仅可以是一种凋亡信号，还可以是细胞融合的信号。这为理解、治疗胎盘相关的孕期疾病如流产、早产、先兆子痫等提供了新思路。此项研究也提示，TMEM16F调控PS翻转结合相关蛋白可能是一种细胞膜相互作用的基本原理，将有助于理解不同类型的细胞融合，包括病毒感染，癌症转移的相关机制。

原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/19/eaba0310.full

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参考文献