潘秉兴团队在应激致过度焦虑的神经环路机制研究中取得系列重要进展

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责编 | 酶美

最近数十年，社会经济的快速发展极大地提高了人们的生活水平。但伴随出现的是，人们的生活和工作压力亦日趋增大。众所周知，适度的压力（stress，亦称应激）可引导机体建立有效的应对策略以增强个体的生存能力；但长期或过度的应激暴露，尤其是不可避免的生活和工作高压则是引发焦虑症/抑郁症等重要精神疾病的重要社会环境因素。据2019年我国最新精神卫生调查数据显示，焦虑症的发病率在精神疾病中位居前茅，终身患病率高达7.6%，但目前临床上对应激相关精神疾病的治疗手段及相应疗效仍远不尽人意。全面阐明应激引发焦虑症的脑机制，有望为探寻新的疾病治疗策略提供潜在方向。

位于颞叶深部的杏仁核（amygdala）是大脑表达和调节情绪的一个核心脑区，亦在机体的应激反应调控中发挥重要作用。杏仁核与大脑皮层及皮层下诸多脑区有着广泛的结构与功能联系。在生理状态下，杏仁核受到强烈的、源自前额叶皮层（PFC）自上而下的抑制调控，由此避免了杏仁核过度激活以及不当的负面情绪产生。相反，持久的应激暴露显著弱化了前额叶皮层对杏仁核的调控，进而引起杏仁核异常激活，导致过度焦虑等。有趣的是，研究发现，杏仁核内的投射神经元（projection neuron, PN）虽然在空间分布上交互混杂，但它们与其它脑区间的结构与功能连接却呈现出明显的异质性：即不同PN有着相对特定的投射靶区，并发挥着不同乃至截然相反的功能。慢性应激如何影响前额叶皮层对这些功能各异神经元的支配，以及这些影响如何参与应激引发过度焦虑等仍不得而知。

2020年5月6日，南昌大学生命科学研究院潘秉兴教授课题组（博士研究生刘伟柱和张文华副研究员为论文共同第一作者，潘秉兴教授为通讯作者）在Nature Communications上发表了题为 Identification of a prefrontal cortex-to-amygdala pathway for chronic stress-induced anxiety的研究论文，报道了慢性应激暴露通过选择性调控前额叶皮层对杏仁核特定类群神经元的支配，并最终引起过度焦虑。

他们首先发现，慢性束缚应激显著弱化了小鼠前额叶皮层背内侧区（dmPFC）对杏仁核基底外侧区（BLA）PN的抑制调控。这种弱化作用源于应激增强了dmPFC对BLA PN的兴奋性传递；相反，却对BLA PN上由dmPFC输入引发的前馈性抑制无明显影响，由此导致dmPFC对BLA PN支配的兴奋-抑制平衡（E/I balance）向兴奋一侧偏移，引起去抑制效应。有意思的，慢性应激对BLA PN的去抑制效应主要发生在dmPFC通路上，而在前额叶皮层腹内侧区（vmPFC）及腹侧海马（vHPC）输入上并不明显。

研究人员进一步探讨了慢性应激如何影响dmPFC对BLA内不同类群PN的调控作用。结果发现，慢性应激主要对BLA内接收dmPFC单向输入的PN（dmPFC→BLA PNs）产生去抑制效应，却对与dmPFC存在交互投射的神经元（dmPFC↔BLA PNs）无明显影响；这种差异化调控主要源于慢性应激选择性增强了dmPFC对前者的突触前谷氨酸递质释放。

为明确慢性应激增强dmPFC对dmPFC→BLA PNs突触前谷氨酸递质释放与其引发过度焦虑间的潜在关系，研究人员进一步探讨了正常和慢性应激小鼠内，dmPFC-BLA环路突触前递质释放水平与小鼠焦虑样行为间的潜在相关性，结果发现：慢性应激的致焦虑效应与其上调dmPFC→BLA PNs突触前谷氨酸递质释放密切相关。最后，为了阐明这种相关关系是否存在因果效应，研究人员通过系列实验找到了一种可特异性逆转慢性应激增强dmPFC→BLA PNs突触前谷氨酸递质释放的光遗传刺激方法；利用这种方法对应激小鼠进行光刺激干预可有效逆转慢性应激的致焦虑效应。尤为重要的，这种逆转作用可长期存在。

总之，本研究全面探讨了慢性应激对dmPFC-BLA环路的重塑作用及潜在的病理意义，这为应激相关精神障碍的精准干预提供了重要的临床前证据。

据悉，这是潘秉兴教授团队近年来围绕“慢性应激致过度焦虑的杏仁核机制”研究中所取得的重要成果之一。2019年，他们团队在精神病学知名刊物Biological Psychiatry连续发表两篇研究论文，对慢性应激重塑杏仁核神经元结构与功能的环路机制进行了深入研究。结果发现，慢性应激特异性下调了BLA内投射至腹侧海马区神经元的小电导钙依赖钾通道（SKCa）功能，引起BLA-vHPC环路过度激活，进而增加了小鼠的焦虑样行为（Biological Psychiatry, 2019, 85:812-828；张文华副研究员为论文第一作者，潘秉兴教授为通讯作者）。

此外，他们还发现：慢性应激可引起BLA内不同类群 PN出现广泛性的树突生长，但有趣的是，伴随出现的树突棘增生仅出现在投射至海马（而非前额叶皮层或伏隔核）的BLA神经元中，引起上述神经元谷氨酸能突触输入增强。这种基于神经元投射靶区的差异性调控与应激的致焦虑效应密切相关（Biological Psychiatry, 2019, 85:189-201; 章隽宇副研究员和博士研究生刘陶慧为论文并列第一作者，潘秉兴教授为通讯作者）。

这一系列研究表明，慢性应激引起前额叶皮层背内侧区-杏仁核基底外侧区-腹侧海马区（dmPFC-BLA-vHPC）环路结构与功能异常在其损害大脑情感功能中发挥重要作用，这为全面阐明应激相关精神疾病的发病机理提供了重要的实验证据。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-020-15920-7

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