细胞膜上的蛋白质“粉碎机”可调节大脑中的脂质代谢学术资讯

抑制γ-分泌酶后，星形胶质细胞（蓝色为细胞核）内积累了大量的脂滴（红色），扰乱了正常的细胞功能。

我们身体里的每个细胞都被质膜包围着。质膜上含有大量的充当传感器的膜蛋白，它们负责与细胞外的分子结合，在细胞内产生信号，调节细胞的某些反应。有些膜蛋白还具有运输物质的功能。

γ-分泌酶在膜锚定信号蛋白的释放中起重要作用，同时也是废弃膜蛋白的“粉碎机”：它能够分解细胞膜上的蛋白，以便进一步处理。许多脑细胞膜上都有一种叫做APP的蛋白质，当其被γ-分泌酶分解时，其碎片——Aβ肽就会被释放到脑脊液中，而这种肽正是阿尔茨海默氏症患者受损大脑区域中病理斑块的主要成分。因此，γ-分泌酶近20年来一直被认为是阿尔茨海默氏症药物的可能靶点。

“最初，人们希望抑制γ-分泌酶可以减缓阿尔茨海默氏症的进程，不幸的是，到目前为止还没有人成功。”德国波恩大学的神经内科教授Jochen Walter解释说。

近日，来自德国波恩大学的科学家们在《生命科学》杂志上发表论文称，神经细胞膜上的γ-分泌酶间接调节了细胞的脂质代谢，将其作为治疗癌症和阿尔茨海默氏症药物的靶点时，还需密切关注其副作用。

在这项研究中，科学家们发现，如果作为蛋白质“粉碎机”的γ-分泌酶失效，细胞膜就会逐渐被废物填满，并且可能会阻碍某些分子进入细胞。APP蛋白在这个过程中也发挥了关键作用。

“当抑制细胞中的γ-分泌酶时，APP会在细胞膜上积聚，这反过来又会阻碍细胞从环境中吸收脂蛋白。”Walter的同事Esteban Gutierrez博士解释说。

这一机制会触发一个致命的进程。脂蛋白由蛋白质和脂质组成，如果进入细胞的脂蛋白太少，细胞就会认为自己处在脂质缺乏的环境中，并增加自身的脂质合成。Gutierrez说：“我们已经证明，抑制γ-分泌酶会导致脂类合成的中枢调节器——LXR的高度激活。”

细胞合成的脂质被部分运输出细胞，然而，由于脂蛋白摄取紊乱，细胞并没有收到正确的反馈，并继续产生了更多的脂质。随着时间的推移，大量的脂肪滴在细胞内聚集，破坏了细胞的重要功能。

Walter教授解释说：“其他研究已经表明，大脑脂质代谢紊乱也会导致阿尔茨海默氏症的发生。我们的研究指出了发生这种情况可能的机制。”因此，在治疗阿尔茨海默氏症时，抑制γ-分泌酶可能会产生与预期相反的效果。

然而，在治疗癌症方面，抑制γ-分泌酶可能会产生积极的影响。细胞膜上含有刺激细胞分裂的蛋白质，如果γ-分泌酶在肿瘤细胞中失活，这些蛋白质就不能够从膜中释放出来，因此，癌细胞就不能快速复制。“当然，在这种情况下，治疗也可能会有副作用。若γ-分泌酶的作用主要局限于癌细胞，就不会有太大的问题，不过，我们还是要密切注意它们。”

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编译：花花

审稿：阿淼

责编：张梦

期刊来源：《生命科学》

期刊编号：0024-3205

原文链接：

https://medicalxpress.com/news/2020-05-protein-shredder-fat-metabolism-brain.html