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来源：BioArt
撰文 | 小柚
责编 | 兮
组蛋白的翻译后修饰在真核细胞中发挥重要作用。其中，组蛋白H3第4位赖氨酸上的三甲基化（H3K4me3）是一类非常保守的且被广泛研究的表观遗传修饰。2001年，美国西北大学医学院的Ali Shilartifard【1】和德国德累斯顿工业大学的A.Francis共同鉴定了酵母中最早发现且唯一的H3K4甲基转移酶SET1及其复合物，并命名为COMPASS（COMplex of Proteins Associated with Set1）【2】。此后，COMPASS在果蝇【3】和哺乳动物中的同源蛋白也先后被鉴定。哺乳动物有6种COMPASS复合体，包含具有SET结构域的不同甲基转移酶。其中，SET1A/B介导细胞中的大部分H3K4me3修饰【4,5】，MLL3/4催化增强子处的H3K4me1【6-8】，而MLL1/2负责发育相关基因的H3K4me2和H3K4me3甲基化【9,10】。
MLL2基因对胚胎的早期发育是必需的，其突变会导致儿童肌张力障碍【11,12】。一般认为，H3K4me3富集在高表达的基因座位，与基因的激活表达相关，而越来越多的研究却发现敲低H3K4甲基化酶，只有少量基因的表达发生了变化【9,13,14】。因此，H3K4me3在基因调控中的功能还需进一步的研究。
2020年5月11日，Ali Shilartifard教授在Nature Genetics发表研究Uncoupling histone H3K4 trimethylation from developmental gene expression via an equilibrium of COMPASS, Polycomb and DNA methylation，发现MLL2介导的H3K4me3通过拮抗转录异质性修饰H3K27me3和DNA甲基化，调控基因表达的机制。
Magohb是已知的受MLL2调控的基因，敲除MLL2导致Magohb的显著降低。为进一步理解MLL2如何调控基因表达，研究者在MLL2敲除的细胞系中构建了带mCherry标签的Magohb基因报告载体，再利用CRISPR进行全基因组筛选，寻找在MLL2缺失条件下，介导Magohb沉默的因子。通过该方法，研究者意外地发现敲低另一个COMPASS复合体SET1A/B，能够恢复MLL2敲除后导致的Magohb降低，说明SET1A/B参与了MLL2介导的转录调控。
同样是H3K4me3甲基化酶，为什么MLL2和SET1A/B对Magohb的调控竟是相反的呢？SET1A/B的缺失又是如何恢复由MLL2敲除导致的Magohb降低呢？值得注意的是，不仅Magohb，SET1A/B对其他MLL2依赖的基因也有相同的效果。
SET1A/B复合体可激活DNA 5mC甲基化酶DNMT1【15，16】，而DNA甲基化又与PRC复合体介导的H3K27me3修饰相关，因此研究者检测了敲低MLL2和SET1A/B后5mC和H3K27me3的变化。确实，敲低MLL2后，MLL2靶基因的5mC和H3K27me3显著升高，这与敲低MLL2后这些基因表达降低的现象相符，也说明MLL2缺失导致的基因表达抑制是由DNA甲基化和H3K27me3介导的。而SET1A/B的敲低显著降低DNMT1的表达，使得MLL2靶基因处的DNA甲基化和H3K27me3消失，恢复了这些基因的表达。
更重要的是，研究者发现H3K4me3，H3K27me3和DNA甲基化间的调控在胚胎分化过程中具有重要作用。使用DNA甲基化酶抑制剂5dAza（癌症治疗的临床用药）可解除MLL2缺失对基因表达的抑制，这提示5dAza有望用于MLL2突变造成的疾病。
总的来说，该研究进一步阐述了MLL2介导的H3K4me3的功能，揭示了H3K4me3，H3K27me3和DNA甲基化共同调控基因表达的机制。对MLL2的靶基因，MLL2介导的H3K4me3并不直接激活它们的表达，而是通过拮抗DNA甲基化和H3K27me3，解除这两种修饰对这些基因的抑制。值得注意的是，当抑制H3K27me3和DNA甲基化酶时，这些基因在缺乏H3K4me3的条件下依然可以表达，但其中的机制尚待进一步研究。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0618-1
参考文献
1. Miller, T., N. J. Krogan, et al. (2001). "COMPASS: a complex of proteins associated with a trithorax-related SET domain protein." Proc Natl Acad Sci U S A 98(23): 12902-12907.2. Poepsel, S., V. Kasinath, et al. (2018). "Cryo-EM structures of PRC2 simultaneously engaged with two functionally distinct nucleosomes." Nat Struct Mol Biol 25(2): 154-162.3. Mohan, M. et al. Te COMPASS family of H3K4 methylases in Drosophila.Mol. Cell. Biol. 31, 4310–4318 (2011)4. Wu, M. et al. Molecular regulation of H3K4 trimethylation by Wdr82, a component of human Set1/COMPASS. Mol. Cell. Biol. 28, 7337–7344 (2008).5. Clouaire, T. et al. Cfp1 integrates both CpG content and gene activity for accurate H3K4me3 deposition in embryonic stem cells. Genes Dev. 26, 1714–1728 (2012).6. Morgan, M. A. & Shilatifard, A. Chromatin signatures of cancer. Genes Dev. 29, 238–249 (2015).7. Hu, D. et al. Te MLL3/MLL4 branches of the COMPASS family function as major histone H3K4 monomethylases at enhancers. Mol. Cell. Biol. 33,4745–4754 (2013)8. Herz, H. M. et al. Enhancer-associated H3K4 monomethylation by Trithorax-related, the Drosophila homolog of mammalian Mll3/Mll4. Genes Dev. 26, 2604–2620 (2012).9. Hu, D. et al. Not all H3K4 methylations are created equal: Mll2/COMPASS dependency in primordial germ cell specifcation. Mol. Cell 65, 460–475.e6 (2017)10. Rickels, R. et al. An evolutionary conserved epigenetic mark of Polycomb response elements implemented by Trx/MLL/COMPASS. Mol. Cell 63,318–328 (2016)11. Meyer, E. et al. Mutations in the histone methyltransferase gene KMT2B cause complex early-onset dystonia. Nat. Genet. 49, 223–237 (2017).12. Zech, M. et al. Haploinsufciency of KMT2B, encoding the lysine-specifc histone methyltransferase 2B, results in early-onset generalized dystonia. Am.J. Hum. Genet. 99, 1377–1387 (2016)13. Margaritis, T. et al. Two distinct repressive mechanisms for histone 3 lysine 4 methylation through promoting 3'-end antisense transcription. PLoS Genet. 8, e1002952 (2012).14. Clouaire, T., Webb, S. & Bird, A. Cfp1 is required for gene expressiondependent H3K4 trimethylation and H3K9 acetylation in embryonic stem cells. Genome Biol. 15, 451 (2014)15. Tate, C. M., Lee, J. H. & Skalnik, D. G. CXXC fnger protein 1 restricts the Setd1A histone H3K4 methyltransferase complex to euchromatin. FEBS J. 277, 210–223 (2010).16. Carlone, D. L. et al. Reduced genomic cytosine methylation and defective cellular diferentiation in embryonic stem cells lacking CpG binding protein. Mol. Cell. Biol. 25, 4881–4891 (2005).
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