Cell Stem Cell：研究发现ALKBH5在急性髓细胞性白血病的关键作用学术资讯

来源：中国医学科学院医学信息研究所

N6-甲基腺苷（m6A），mRNA中最丰富的内部修饰，与肿瘤发生有关。作为一种m6A去甲基酶，ALKBH5已显示出可促进乳腺癌和脑肿瘤的发展。但是，在急性髓细胞性白血病（AML）中，据报道ALKBH5经常被删除，这暗示着ALKBH5起肿瘤抑制作用。2020年5月12日，贝克曼研究所陈建军，芝加哥大学何川及佛罗里达大学钱志坚共同通讯在Cell Stem Cell 在线发表题为“RNA Demethylase ALKBH5 Selectively Promotes Tumorigenesis and Cancer Stem Cell Self-Renewal in Acute Myeloid Leukemia”的研究论文，该研究表明ALKBH5缺失在人类AML中是罕见的。相反，ALKBH5在AML中异常过表达。此外，它的表达增加与AML患者的不良预后相关。该研究证明ALKBH5是AML的发展和维持以及白血病干细胞/起始细胞（LSCs / LICs）的自我更新所必需的，但对于正常的造血作用并不是必需的。从机理上讲，ALKBH5通过转录后调控其关键靶标（如TACC3）在AML中发挥促肿瘤作用，TACC3是各种癌症中与预后相关的癌基因。总的来说，该研究发现揭示了ALKBH5在白血病发生和LSC / LIC自我更新/维持中的关键功能，并突出了靶向ALKBH5 / m6A轴的治疗潜力。另外，2020年5月12日，武汉大学张好建在Cell Stem Cell 在线发表题为“Leukemogenic Chromatin Alterations Promote AML Leukemia Stem Cells via a KDM4C-ALKBH5-AXL Signaling Axis”的研究论文，该研究显示ALKBH5是维持白血病干细胞（LSC）功能所必需的，但对于正常的造血作用不是必须的。从机制上讲，KDM4C通过增加ALKBH5基因座的染色质可及性，降低H3K9me3水平并促进MYB和Pol II募集来调节ALKBH5表达。此外，ALKBH5以m6A依赖性方式影响受体酪氨酸激酶AXL的mRNA稳定性。因此，该研究的发现将染色质状态动态与m6A修饰子的表达调控联系起来，并揭示了ALKBH5在AML中的选择性和关键作用。

急性髓细胞性白血病（AML）是造血系统恶性肿瘤的致命形式，其特征是髓系祖细胞的克隆扩增和分化阻滞。白血病干细胞/起始细胞（LSCs / LICs）具有无限的自我更新/繁殖潜力，被认为是该疾病起始和进展以及治疗失败和AML复发的根本原因。使用目前可用的疗法，超过70％的AML患者无法存活超过5年。因此，仍然迫切需要开发更有效的新颖治疗方法来消除LSC / LIC和治愈AML的医学方法。

N6-甲基腺苷（m6A）是最丰富的内部mRNA修饰，N6-腺苷的甲基化主要由METTL3和METTL14组成的m6A甲基转移酶复合物产生。m6A去甲基酶（清除剂）包括FTO和ALKBH5，可以去除m6A甲基化。mRNA的动态m6A修饰可以被不同的阅读器蛋白（例如YTHDF1 / 2/3，YTHDC1 / 2和IGF2BP1 / 2/3）识别，从而导致对mRNA稳定性的调节。新兴证据还表明，mRNA的m6A修饰涉及多种生理和病理过程，包括造血和白血病发生。

先前曾报道，FTO是第一个鉴定出的m6A去甲基酶，过表达并且通过转录后调节一系列重要靶标（例如ASB2，MYC，RARA和CEBPA）的表达在AML发病机理和药物反应中起着关键的致癌作用，并且是AML中的可药物治疗靶标。有趣的是，虽然Mettl14和Mettl3的敲除（KO）可以显著影响小鼠正常造血干/祖细胞（HSPC）的自我更新或HSPC的早期发育，Ythdf2耗竭可以显著促进HSPC的扩展。FTO在LSC / LIC和正常HSPC自我更新中的作用尚待研究。

文章模式图（图源自Cell Stem Cell ）

ALKBH5被鉴定为第二种RNA m6A去甲基酶，与FTO相似，也是Fe（II）/ 2OG依赖性双加氧酶。小鼠中Alkbh5的完全缺失导致精子发生和男性不育受损。随后，据报道ALKBH5促进了几种类型的实体瘤的发展，并促进了相关癌症干细胞（CSCs）的自我更新。例如，在乳腺CSC（BCSC）中，低氧诱导的ALKBH5表达通过催化m6A去甲基化来稳定多能性因子mRNA，进而促进BCSC的维持。同样，在胶质母细胞瘤（GBM）中，ALKBH5的过表达通过上调FOXM1促进GBM干样细胞（GSC）的自我更新和增殖。但是，ALKBH5在白血病发生，LSC / LIC自我更新和正常造血中的功能仍然难以捉摸。

根据癌症基因组图谱（TCGA）AML队列数据集的分析，发现在AML患者中，特别是在TP53突变病例中，ALKBH5经常被删除，这表明ALKBH5可能在AML中起肿瘤抑制作用。但是，令人惊讶的是，研究人员发现ALKBH5实际上在人AML中过表达，其表达增加与AML预后差有关。研究人员重新分析了TCGA AML数据集，以及其他几个独立的AML队列数据集，发现ALKBH5缺失在AML中非常罕见，并且其表达水平与癌症中的TP53突变无关。接下来，研究人员进行了一系列功能和机理研究，结果表明ALKBH5通过转录后调控其关键靶转录物（例如TACC3），在促进白血病发生和LSC / LIC的自我更新中起关键作用。这些数据突出了ALKBH5作为AML中有希望的治疗靶标。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30148-X

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30140-5

来源：IMICAMS 中国医学科学院医学信息研究所

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUxNzc5MzUwNw==&mid=2247486168&idx=1&sn=c1c501e8577a305e6eb171b060d3bd7d&chksm=f993f954cee47042179aa626f61781c4ebdf1b54446531a765e2c8d451a1159abdbeb0f8fe16#rd

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