Cell新证据：社交障碍与线粒体的过度激活有关学术资讯

来源：brainnews

仅占体重2%的大脑消耗了线粒体20%的能量，为了供给这些能量，线粒体不断进行着三羧酸（Tricarboxylic acid，TCA）循环和氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation，OXPHOS），生成高能化合物三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP），因此，神经发生、传递、突触功能才得以正常维持。

大量证据表明社交障碍与线粒体功能障碍和神经传递改变有关。尽管线粒体功能对脑内稳态至关重要，但线粒体受损是否会导致社会行为缺陷仍不清楚。另有研究发现CYFIP1（Cytoplasmic FMR1-interacting protein 1）与自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症（SCZ）相关，然而，将CYFIP1与行为和认知关联的分子机制仍不清楚。

瑞士洛桑大学Claudia Bagni团队在Cell上发表了研究论文Aralar Sequesters GABA into Hyperactive Mitochondria, Causing Social Behavior Deficits，发现了人CYFIP1同源基因中的果蝇突变体引起线粒体过度激活和果蝇社会行为的改变，确定了线粒体活性对γ-氨基丁酸（GABA）有效性的调节是可能的分子机制。

具体来说，线粒体活性的增加会导致GABA在线粒体中的信号异常，导致了社会行为缺陷。此外，作者还发现Aralar是线粒体膜极化激活GABA进入线粒体的转运体。这项研究加深了科学界对线粒体在生理病理条件下如何调节神经元稳态和社会行为的理解。

作者首先通过食物竞争行为（Competition for Food Behavior）、梳理行为（Grooming behavior）、社会空间行为（Social space behavior）等行为学实验，验证了Cyfip85.1/+果蝇在社交行为上存在异常（图1）。

图1（视频）. 食物竞争行为

为了确定Cyfip85.1/+果蝇行为异常的分子机制，作者对对照组和Cyfip85.1/+突变组进行了串联质谱分析。蛋白质组学分析揭示了线粒体途径和疾病相关的基因网络的缺陷（图2）。根据蛋白组学的结果，作者检测了线粒体呼吸并发现Cyfip85.1/+脑线粒体活性、膜电位、大小和呼吸均显著增加。

图2. 蛋白质组学结果

线粒体呼吸的改变促使作者进一步检测了TCA循环，结果发现Cyfip85.1/+果蝇脑内TCA循环周期增加、呼吸链复合物I（CI）活性增加、代谢周期发生改变（图3）。作者通过抑制TCA周期和线粒体CI恢复了Cyfip85.1/+果蝇的社交障碍，表明社会行为与TCA循环存在关联，其中，TCA循环中的异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）或可作为潜在治疗靶点。同时，CI的作用也得到了验证。

图3. Cyfip85.1/+果蝇代谢改变

作者更深入的研究发现，Cyfip85.1/+果蝇的社交缺陷是由于GABA信号缺陷引起的， GABA能神经元亚群中CYFIP的减少解释了社交障碍的原因，CYFIP的减少导致GABA在线粒体中积累。至此，作者面临下一个问题：究竟GABA是如何进入线粒体的？在Cyfip85.1/+果蝇中，作者发现了转运蛋白Aralar驱动GABA在线粒体中的过度积累，而有效应的GABA减少，最终导致了Cyfip85.1/+果蝇的社交缺陷。

图4. 总结图。

这项研究将TCA循环和线粒体能量产生与GABA代谢变化关联起来，并进一步揭示了这些分子过程与社会群体行为变化之间的机理（图4）。由于线粒体代谢的改变是人类多种神经发育障碍的标志，因此作者的发现可能代表了这类障碍中社交缺陷的共同机制，并且该机制可能与神经传递调节以及神经发育和神经精神疾病都有关。这项研究表明，可以通过药理抑制线粒体呼吸作用，调节Aralar活性，来缓解果蝇模型中的社交障碍，以特异性激活或抑制Aralar分子为焦点或可成为治疗这类疾病的潜在方法。

参考文献：

Kanellopoulos AK, Mariano V, Spinazzi M, et al. Aralar Sequesters GABA into Hyperactive Mitochondria, Causing Social Behavior Deficits. Cell. 2020;180(6):1178‐1197.e20. doi:10.1016/j.cell.2020.02.044

作者信息

编译作者： Victoria（brainnews创作团队）

校审： Simon（brainnews编辑部）

题图：stleonhards.org

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