打破百年研究瓶颈，发现新的革兰氏阴性菌抗生素，有望克服全球抗性问题

来源：iNature

抗生素耐药性的上升和新抗生素的发现数量下降，造成了全球性健康危机。特别值得关注的是，数十年来，没有新的抗生素类别被批准用于治疗革兰氏阴性病原体。2020年6月3日，美国普林斯顿大学Zemer Gitai团队在Cell 在线发表题为“A Dual-Mechanism Antibiotic Kills Gram-Negative Bacteria and Avoids Drug Resistance”的研究论文，该研究表征了一种化合物SCH-79797，该化合物通过独特的双重靶向作用机制（MoA）杀死了革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，耐药频率极低。为了表征其MoA，该研究结合了定量成像，蛋白质组学，遗传，代谢组学和基于细胞的检测方法。该研究表明SCH-79797具有两个独立的细胞靶点，叶酸代谢和细菌膜完整性，并且在杀死耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）持久剂方面优于联合治疗。该研究以SCH-79797的分子核心为基础，开发了具有增强功效的衍生物Irresistin-16，并在小鼠阴道感染模型中显示了其对淋病奈瑟氏球菌的功效。这种有前途的抗生素线索表明，将多种MoAs组合到单个化学支架上可能是针对挑战性细菌病原体的一种未被充分认识的方法。

在1929年发现青霉素后的30年中，对二十多种独特的抗生素进行了表征。然而，科学和经济因素的结合减慢了这些救生分子的发现和发展，以致在过去20年中仅批准了六种新的抗生素类别，其中没有一种对革兰氏阴性细菌有活性。新抗生素类别发现的下降，加上耐多药细菌的进化和耐药机制的水平转移，造成了一场公共卫生危机，预计只会在未来几年内升级。

最近的努力已经开始重新激发抗生素研究的活力，但是大多数新的抗生素通过与传统抗生素相似的机制起作用。例如，氟那沙星是一种氟喹诺酮抗生素，最近被批准用于治疗由铜绿假单胞菌引起的耳部感染，它比其他氟喹诺酮类药物更有效，因为它可以在酸性环境中保持其效力。天然产物teixobactin的最新发现表明，有可能找到选择性杀灭细菌而又不易产生耐药性的化合物。但是，teixobactin仅对革兰氏阳性细菌起作用。最近发现另一种天然产物darobactin专门针对革兰氏阴性细菌，但通过bamA突变相对容易实现对darobactin的抗性。因此，仍然迫切需要表征具有不同作用机制（MoA）的新型抗生素，尤其是针对耐药频率低的革兰氏阴性菌的抗生素。

文章模式图（图源自Cell ）

理想的抗生素很难产生抗药性，能够杀死革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，并且易于获取。重要的是要注意，尽管不易产生耐药性的抗生素在临床上具有吸引力，但选择耐药突变体是表征MoA的最常用方法，这使得表征不含耐药突变体的新型抗生素MoA成为重大挑战。因此，还需要用于抗生素MoA的从头表征的不依赖耐药性的方法。

在这里，该研究描述了一种化合物SCH-79797，它对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有杀菌作用，包括临床上重要的细菌病原体，例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），粪肠球菌，淋病奈瑟氏球菌和鲍曼不动杆菌，没有抵抗的迹象。在动物宿主模型中，SCH-79797以有效抗生素活性所需的剂量阻断了鲍曼不动杆菌对宿主的低毒性感染。

为了快速有效地对SCH-79797的MoA进行分类，该研究使用了最近描述的基于定量成像的方法的一种变体，称为细菌细胞学分析（BCP）。这项工作表明，SCH-79797通过不同于大多数已知类别抗生素的机制起作用。在无法进化抗性突变体的情况下，该研究使用了热蛋白质组分析，CRISPRi遗传敏感性和代谢组学分析来表征SCH-79797的MoA。使用这种多维的系统方法，该研究确定了SCH-79797的靶标为二氢叶酸还原酶和细菌膜。经典的酶学，膜通透性和极化分析证实了高通量方法所鉴定的靶标。

通过分析SCH-79797结构的衍生物，该研究证明了该化合物的两个药效基团是可以区分的。最后，该研究描述了SCH-79797的衍生物Irresistin-16（IRS-16），具有增强的效力，在小鼠阴道淋病奈瑟氏球菌模型中显示出功效。因此，该研究发现确定并表征了有希望的抗生素候选物，并为将来的抗生素发现工作提供了潜在的路线图。