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来源：BioArt
在合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）之前，静态基因组经过重编程过渡到转录活性状态。在此过程中，组蛋白乙酰化对于促进转录激活非常重要。与其他组蛋白促进转录激活不同，H4K16ac在体外抑制染色质压缩，但在ZGA前这种修饰作用的动态平衡与生理意义尚不明确。 为了进一步研究早期胚胎发育中H4K16ac的详细作用及机制，2020年6月4日，德国马普研究所Asifa Akhtar团队在2020年6月4日Cell在线发表了题为Intergenerationally Maintained Histone H4 Lysine 16 Acetylation Is Instructive for Future Gene Activation的研究，表明H4K16ac通过母源生殖细胞进行跨代传递，并在胚胎早期通过调控染色质可及性控制未来基因激活。
首先，作者探究在配子形成期间H4K16ac的沉积状态（图1），发现在果蝇成熟卵母细胞中有大量H4K16ac，但精子形成过程的后期则缺失。不过，在卵原核和精原核中也检测到了H4K16ac，提示精原核中的H4K16ac沉积只能发生在受精之后。另外在受精卵第一次及后续分裂过程中均检测到H4K16ac，表明H4K16ac状态在果蝇中能够跨代维持。
图1 果蝇胚胎形成过程的各个阶段在进化上更高级的果蝇的卵母细胞与小鼠的初级卵母细胞、次级卵母细胞受精卵及二细胞期都观察到高H4K16ac水平。说明在果蝇和哺乳动物中，从卵母细胞到早期胚胎都维持H4K16ac状态。
随后，作者分析对比ZGA前（st3-4）、囊胚期（st5，ZGA）、原肠胚（st7）和胚胎发育后期（st15），发现H4K16ac在ZGA前就已经出现（图2），提示H4K16ac可能参与染色质结构调控而不是直接调控转录激活。
图2 胚胎发育各阶段H4K16ac水平
过去报道发现H4K16乙酰化主要由MOF蛋白（males absent on the first）完成。MOF与MSL3和MSL1共同组成MSL亚复合物。H4K16ac水平对生殖细胞中MOF和MSL3的缺失非常敏感。而该研究在此基础上发现，当母源MOF缺失时H4K16ac水平显著降低，并且核小体可及性也大大降低，表明H4K16ac在ZGA前参与建立开放状态的核小体构象。
进一步地，作者通过对MOF缺失的st5胚胎进行RNA Pol II ChIP-seq发现，RNA Pol II显著减少且RNA Pol II募集效率降低，表明H4K16ac通过控制核小体可及性和RNA聚合酶募集效率来为下一代重要基因的转录激活做好准备。 在明确H4K16ac表达量降低所导致的一系列缺陷后，作者提出疑问：若在胚胎中再表达MOF来恢复H4K16ac，是否能使表型回复？首先，作者构建了母源MOF完全缺失的受精卵，发现80%胚胎致死，并且在ZGA之后利用转基因再表达MOF，仍无法恢复胚胎缺陷（图3）。
过去报道发现H4K16乙酰化主要由MOF蛋白（males absent on the first）完成。MOF与MSL3和MSL1共同组成MSL亚复合物。H4K16ac水平对生殖细胞中MOF和MSL3的缺失非常敏感。而该研究在此基础上发现，当母源MOF缺失时H4K16ac水平显著降低，并且核小体可及性也大大降低，表明H4K16ac在ZGA前参与建立开放状态的核小体构象。
进一步地，作者通过对MOF缺失的st5胚胎进行RNA Pol II ChIP-seq发现，RNA Pol II显著减少且RNA Pol II募集效率降低，表明H4K16ac通过控制核小体可及性和RNA聚合酶募集效率来为下一代重要基因的转录激活做好准备。 在明确H4K16ac表达量降低所导致的一系列缺陷后，作者提出疑问：若在胚胎中再表达MOF来恢复H4K16ac，是否能使表型回复？首先，作者构建了母源MOF完全缺失的受精卵，发现80%胚胎致死，并且在ZGA之后利用转基因再表达MOF，仍无法恢复胚胎缺陷（图3）。
图3 生殖细胞mof突变导致胚胎致死率增加，在ZGA再表达MOF仍无法恢复胚胎缺陷
由于已知在果蝇中MSL复合物参与X染色体剂量补偿，因此作者在最后欲探究H4K16ac在此过程中的作用。实验发现X染色体上的高亲和位点富含H4K16ac，是MSL复合物结合的重要位点。这种由H4K16ac介导的高亲和位点核小体可及性是起始剂量补偿的第一步，也是必不可少的环节。
总的来说，该研究证明H4K16ac能够从母源生殖细胞到受精卵进行跨代传递，并且H4K16ac在转录激活之前，就通过调节核小体可及性来为将来的基因激活做好准备。在合子期诱导MOF的表达无法恢复母源H4K16ac的作用表明这种修饰作用在胚胎早期发挥着重要的调控作用。
由于已知在果蝇中MSL复合物参与X染色体剂量补偿，因此作者在最后欲探究H4K16ac在此过程中的作用。实验发现X染色体上的高亲和位点富含H4K16ac，是MSL复合物结合的重要位点。这种由H4K16ac介导的高亲和位点核小体可及性是起始剂量补偿的第一步，也是必不可少的环节。
总的来说，该研究证明H4K16ac能够从母源生殖细胞到受精卵进行跨代传递，并且H4K16ac在转录激活之前，就通过调节核小体可及性来为将来的基因激活做好准备。在合子期诱导MOF的表达无法恢复母源H4K16ac的作用表明这种修饰作用在胚胎早期发挥着重要的调控作用。
来源：BioGossip BioArt
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652487096&idx=1&sn=41d607bc65d7ab6e5ee3b376fbed6d6b&chksm=84e22e0cb395a71a633678bad7e12f35e3f6266b386a950e4ba479b799a49c8e781c722a9da1#rd
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