研究人员逆转小鼠的心脏衰竭，助力治疗马凡氏综合症

▲研究人员逆转了小鼠的心脏衰竭。来源:JOHNS HOPKINS MEDICINE

在利用患有啮齿动物马凡氏综合症的小鼠进行的实验中，美国约翰霍普金斯大学的研究人员发现，即使轻度增加对实验小鼠心脏的压力（正常小鼠可以轻松耐受该压力水平），也可引发其心脏衰竭。研究人员随后采用药物逆转了所有TAC马凡症小鼠的心力衰竭。近期在“临床调查透视”杂志（Clinical Investigation Insight）上介绍的这项发现揭示了心脏组织中一种新型的可导致心力衰竭的细胞通路，可能成为儿童马凡氏综合症治疗的新模型。

马凡氏综合症是一种影响身体各组织的遗传疾病，其症状包括肢体，手指和脚趾等变得异常细长；其最严重的影响在心脏，例如主动脉增大、心脏瓣膜渗漏、心脏衰竭等，主要特征包括心脏变大和泵血功能减弱，所有这些都可能危及生命。

约翰霍普金斯湾景医学中心门诊心脏衰竭项目主任、约翰霍普金斯大学医学院的助理教授Rosanne Rouf, M.D.介绍说：“对马凡综合症患者心力衰竭的研究很复杂，因为目前还不清楚患者的心肌遗传缺陷是否为导致心力衰竭的主要原因，以及心脏器官的正常人可以耐受的压力（如温和的血压升高）是否会引起患者的心力衰竭。”

研究人员利用横向主动脉缩窄（TAC）技术在野生型和马凡症小鼠的心脏上诱发了压力。这种技术能拉紧主动脉，对心脏产生可精确测量的压力。在5周的实验过程中，TAC马凡症小鼠在一周内即表现出严重的心力衰竭，而野生型小鼠则没有发生心力衰竭。研究人员使用超声心动图观察到，与对照组小鼠相比，TAC马凡症小鼠的心脏明显增大，其平均重量为200毫克，而对照小鼠心脏的平均重量仅为75毫克，心脏超重是小鼠和人类的心脏衰竭的重要标志。

Rouf说到：“马凡症小鼠和健康老鼠之间的差异是非常惊人的。如果我们对马凡症小鼠的心脏施加轻微的压力，小鼠在一周内就会出现心力衰竭，而正常的小鼠对于忍受这种压力毫无问题。”

研究人员随后发现TAC马凡症小鼠心脏的肌肉细胞因为接受来自相邻结缔组织细胞（成纤维细胞）的异常生长化学信号而变得越来越大。有关的信号分子之一是被称为转化生长因子beta的蛋白质，据信这种蛋白质在马凡氏综合症患者体内会增加，并且它可能导致了该病的许多不同症状。

根据这些知识，Rouf和其研究团队重复了该实验，并在实验中使用药物治疗来抑制该生长因子信号。具体来说，他们给实验小鼠服用了氯沙坦（losartan）（一种目前市场上用于治疗高血压的药物） 和雷莫替尼（refametinib）（一种临床试验中用于治疗癌症的实验药物），这些药物逆转了所有TAC马凡症小鼠的心力衰竭。

Dietz说：“这项研究表明，我们需要更积极地找出哪些孩子可能会出现比平常情况更早的心脏衰竭症状，并在心脏功能下降之前进行手术，以免心脏受到进一步的压力。”

该研究还表明，如氯沙坦和实验性抗癌药物等药物将来可能用来逆转患有该最具攻击性马凡症的儿童的心力衰竭。但Dietz强调，需要更多的动物和人类研究来证明其价值。

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编辑：程建兰  张梦

来源：www.eurekalert.org