北京大学分子医学研究所张岩和肖瑞平团队发现心脏DNA损伤和心力衰竭的新机制学术资讯

来源：药学进展

2019年9月3日，国际知名学术期刊《Nature Cell Biology》以长文形式在线发表北京大学分子医学研究所张岩、肖瑞平团队题为“CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair”的研究成果（https://www.nature.com/articles/s41556-019-0380-8）。该研究发现人类心脏中最主要的钙/钙调素依赖的蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin protein kinase II, CaMKII）亚型CaMKII-d9通过损害范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）通路依赖的DNA修复机制，导致心肌细胞DNA损伤聚集和基因组不稳定，进而引起心肌细胞死亡以及后续的心力衰竭等心血管疾病。

成年哺乳动物的心肌细胞是终末分化细胞，增殖能力非常有限，而很多外界刺激以及细胞内代谢产物等都会引起心肌细胞DNA损伤，如果损伤的DNA不能得到有效修复，会引起DNA损伤的积累和基因组稳定性下降，进而造成心肌细胞死亡和多种心血管疾病。然而，目前对心肌细胞DNA损伤修复的调节机制还知之甚少。

张岩和肖瑞平团队的工作利用第三代测序和绝对定量质谱技术，首次发现人类心脏中最主要的CaMKII-d的可变剪切体是CaMKII-d9亚型，而不是以前广泛认为的d2和d3。利用病人心脏样本、人诱导多功能干细胞、以及多种大、小鼠心脏损伤模型，他们发现在心脏病理情况下，CaMKII-d9表达增加，直接结合并磷酸化FA通路唯一的泛素耦联酶E2T（Ubiquitin-conjugating enzyme E2T, UBE2T），并造成该蛋白的降解，从而损害FA通路的DNA修复功能，引起心脏DNA损伤和心肌细胞的死亡，进而引发心肌病和心力衰竭。CaMKII-d9特有的肽段是其特异性结合并降解UBE2T的基础，而其他常见的CaMKII-d可变剪切体，包括d1，d2和d3，均不具备上述调控功能。

此工作首次揭示了一种全新的CaMKII-d9依赖的心肌细胞DNA损伤和修复机制，及其在心肌细胞死亡，心肌病和心力衰竭等重大疾病中的作用。研究提示，通过抑制该调控通路的过度激化，可为包括心脏缺血、恶性重构和心力衰竭等重大心血管疾病的预防和治疗提供新途径。

北京大学分子医学研究所张茂博士为该论文的第一作者，张岩副研究员为论文的通讯作者，肖瑞平教授为资深作者。北京大学分子医学研究所李川昀教授和胡新立副研究员、阜外医院宋云虎教授、国家蛋白质科学中心（北京）秦钧教授和安贞医院兰峰教授，及他们的研究团队为该工作提供了大力支持。该项研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、北京市生命科学前沿创新培育项目、北京市自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心、生物膜与膜生物国家重点实验室和北京市重点实验室的资助。

图注：CaMKII-d9调节心肌细胞DNA损伤和细胞死亡的机制。当心肌细胞受损伤时，CaMKII-d9上调，促进UBE2T的磷酸化和降解，导致DNA修复障碍、DNA损伤的富集和基因组的不稳定，最终引起心肌细胞死亡。

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