打破认知！2种截然不同的功能：HDAC3的双面活性参与控制炎症反应学术资讯

来源：iNature

组蛋白去乙酰基酶（HDACs）是染色质修饰酶的超家族，可通过修饰组蛋白使转录沉默。在它们当中，HDAC3的独特之处在于需要与核受体共抑制物1和2（NCoR1 / 2）相互作用来发挥其催化活性。但是，HDAC3的失活会导致转录的抑制，目前尚不清楚其机制。2020年8月5日，美国宾夕法尼亚大学Mitchell A. Lazar团队在Nature 在线发表题为“Dichotomous engagement of HDAC3 activity governs inflammatory responses”的研究论文，该研究发现在脂多糖激活巨噬细胞的过程中，HDAC3被募集到无NCoR1 / 2的情况下激活转录因子2（ATF2）结合位点，并通过非经典机制激活炎症基因的表达。相比之下，HDAC3的去乙酰酶活性选择性地结合在抑制Toll样受体信号转导的ATF3结合位点。 HDAC3在巨噬细胞中的丢失可保护小鼠免于致命暴露于脂多糖。总而言之，该研究发现表明，HDAC3是二分型转录激活因子和阻遏因子，具有非经典的去乙酰基酶独立功能，这对先天免疫系统至关重要。另外，2020年7月30日，美国辛辛那提大学Theresa Alenghat团队在Nature 在线发表题为"Microbiota-derived metabolite promotes HDAC3 activity in the gut"的研究论文，该研究揭示了肌醇三磷酸酯是微生物群衍生的代谢产物，其激活哺乳动物组蛋白脱乙酰基酶以促进上皮修复。因此，HDAC3代表不同代谢物的聚合表观遗传传感器，可校准宿主对多种微生物信号的反应。

与HDAC3的总体丧失所致的杀伤力相反，通过破坏NCoR1和NCoR2的去乙酰基酶激活域（DAD），没有明显的生理异常。这些证据凸显了HDAC3非酶功能的重要性，HDAC3的非酶功能仍然很差，对去乙酰基酶靶向药物的开发具有关键意义，如去甲酰苯胺异羟肟酸（SAHA），HDAC抑制剂已获得食品和药物管理局的批准，用于治疗癌症，目前正在测试其在其他疾病中的功效。
HDAC3的丢失减少了Toll样受体4（TLR4）介导的巨噬细胞对脂多糖（LPS）的过度炎症反应，这是由于促炎基因的激活受损所致。但是，机制尚不清楚。在这里，该研究确定了一种非经典机制，其中HDAC3在其两种酶促状态之间切换，从而有助于抑制和激活单个细胞类型中的基因转录。
该研究发现在脂多糖激活巨噬细胞的过程中，HDAC3被募集到无NCoR1 / 2的情况下激活转录因子2（ATF2）结合位点，并通过非经典机制激活炎症基因的表达。
相比之下，HDAC3的去乙酰酶活性选择性地结合在抑制Toll样受体信号转导的ATF3结合位点。HDAC3在巨噬细胞中的丢失可保护小鼠免于致命暴露于脂多糖。总而言之，该研究发现表明，HDAC3是二分型转录激活因子和阻遏因子，具有非经典的去乙酰基酶独立功能，这对先天免疫系统至关重要。

来源：Plant_ihuman iNature

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