异军突起的RNA药物：半年注射一次的动脉粥样硬化降脂治疗新选择学术资讯

来源：NEJM医学前沿

尽管他汀类药物可有效降低低密度脂蛋白胆固醇水平，减少心血管事件，但许多心血管疾病高危患者降脂情况不佳，且依从性较差。今年4月16日，关于siRNA药物inclisiran降低LDL胆固醇水平的两项3期临床试验结果正式发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），论文表明每6个月1次皮下给药可使LDL胆固醇水平降低~50%，并且降低了主要心血管事件的发生。

目前仅有两个利用RNAi机制的药物获得美国和欧洲监管机构批准上市，用于治疗两种罕见遗传病。此次inclisiran在3期临床试验获得成功，将继续推动方兴未艾的RNA药物研发。
《NEJM医学前沿》邀请了北京大学第一医院心内科霍勇教授和郑博副教授解读这两项重要研究。阅读NEJM论文的全文翻译，请访问NEJM医学前沿官网、APP或点击微信小程序图片。

郑博，霍勇*

北京大学第一医院心内科

*通讯作者

引文上世纪初，人们发现了胆固醇与动脉粥样硬化密切相关，自此拉开了与高胆固醇血症百年战争的序幕。随后，包括Framingham研究在内的的大型队列研究进一步证实了胆固醇升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的危险因素，然而直到上世纪六十年代他汀类药物的出现，我们才真正拥有了制衡胆固醇的武器。
随着研究的深入和理念的更新，从4S研究到IMPROVE-IT，再到FOURIER和Odyssey系列临床试验，胆固醇理论被一步步验证和夯实。降低胆固醇治疗的三部曲——他汀、依折麦布、PCSK9单克隆抗体——也成为全球指南的公认推荐。2014年针对PCSK9的siRNA药物insclisiran的横空出世，更是吸引了全世界的目光，为强化降脂治疗提供了新的思路和模式。
今年4月16日，3期临床试验ORION-9、ORION-10和ORION-11研究在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表，证实inclisiran在家族性高胆固醇血症、ASCVD以及ASCVD等危症（risk equivalent）患者中，可以显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且并不增加严重不良事件风险。
我们将在下文探讨inclisiran的前世今生，展望降脂治疗的未来。
前世今生：siRNA药物的又一个里程碑1998年，Andrew Fire和Craig Mello在秀丽隐杆线虫中揭示并命名了RNA干扰（RNAi）现象——即由双链RNA诱发的基因沉默、同源mRNA高效特异性降解的现象。他们凭借此项发现获得2006年诺贝尔医学或生理学奖。2001年，Tuschl团队发现人工合成的长度为20-25个碱基的双链RNA分子——小干扰RNA（siRNA）——可以诱导哺乳动物体内的RNA干扰作用，由于其特异性的靶向作用，siRNA自此成为药物研发中的新宠儿。
2003年，前蛋白转化酶枯草溶菌素（PCSK9）基因被发现和定位，随后的多项研究证实其与家族性高胆固醇血症密切相关，并逐渐成为降低胆固醇治疗的新靶点。在PSCK9单克隆抗体临床研究风生水起的同时，针对PSCK9基因的siRNA药物研发同样引起了广泛关注。皮下注射的inclisiran进入细胞后，降低mRNA水平，从而抑制PCSK9基因的转录后表达，阻止肝脏产生PCSK9蛋白，增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力（下图）。

inclisiran作用机制（来源：N Engl J Med 2017; 376:4-7）

2014年，Lancet发表了最早的1期临床试验结果：在LDL-C 3 mmol/L以上的健康志愿者中，inclisiran可以安全有效地降低LDL水平达40%。2017年发表的1期临床研究同样发现，在LDL-C至少100 mg/dL的健康志愿者中，皮下注射inclisiran单次300 mg可以降低74.5%的PCSK9水平以及50%的LDL-C水平，并且上述效应可维持长达180天。
而在2期临床试验ORION-1研究中，合并心血管疾病高危的高胆固醇血症患者皮下注射inclisiran 300 mg两次（首日及90天后），随访180天时，LDL-C平均降幅64.2 mg/dL，48%的患者LDL-C水平低于50 mg/dL。在随后的开放标签的延长研究ORION-3中，同样观察到210天LDL-C平均降幅达到51%，并且不良反应发生率与安慰剂相似。
刚刚发表的三项3期临床研究也同样不负众望。在ASCVD及其等危证患者中，皮下注射inclisiran 300 mg（首日，90天，270天及450天），在510天随访时，可以降低LDL-C水平达50%，而在家族性高胆固醇血症患者中，LDL-C同样可以显著降低近40%。尽管注射部位相关的不良反应发生率高于安慰剂，但症状轻微且多可自行缓解。inclisiran在系列研究中的出色表现，让我们更加憧憬这个强化降脂战队新成员在改善ASCVD患者临床结局中扮演重要角色。

inclisiran或安慰剂在540日试验期间降低LDL胆固醇的疗效（意向治疗人群）

殊途同归：期待比肩PCSK9单克隆抗体早在2010年，由胆固醇治疗试验协作组开展的涉及26项RCT研究的meta分析发现，通过他汀类药物治疗，LDL-C每降低1 mmol/L，全因死亡降低10%，冠心病死亡减少20%。IMPROVIE-IT研究进一步证实了LDL-C越低越好，在他汀基础上应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，可以进一步降低急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管不良事件发生率。尽管如此，仍有相当比例的患者存在残余风险，面临心脑血管事件威胁。而PSCK9单抗的出现将高危患者的LDL-C降至55 mg/dL以下，并且观察到更好的心血管预后。
胆固醇理论的不断验证，让我们看到了inclisiran临床应用的光明前景。在预先设定的探索性分析中，ORION-10研究接受inclisiran治疗的患者，与安慰剂治疗相比，主要不良心血管事件（MACE）降低（7.4% vs. 10.2%），而在ORION-11研究中观察到了相似现象（7.8% vs. 10.3%）。相比FOURIER和Odyssey Outcomes研究中PCSK9单抗降低15%的MACE风险，我们的确有理由对inclisiran改善ASCVD患者长期预后充满期待。
正在进行中的ORION-4研究，将在15,000名来自英国和美国的55岁以上稳定ASCVD患者中，比较现有优化降脂治疗基础上inclisiran与安慰剂相比5年随访的长期预后。相信此项研究将更好地评估inclisiran降低ASCVD事件的有效性和安全性。
着眼未来：开启降脂治疗的全新模式尽管胆固醇理论似乎已深入人心，同时我们也拥有了更多武器，但在临床实践中，ASCVD患者的LDL-C达标率仍然无法令人满意。在DYSIS-China研究中，极高危患者的LDL-C达标率不足30%。需要注意的是，对他汀不良反应的担心和无法耐受等因素导致的药物依从性差是其中的重要原因。
PCSK9单抗的出现，为我们呈现了便捷的间断皮下注射治疗方式。而对于inclisiran更长的给药间期和持久的降脂效果，无论是治疗以及随访的模式都将出现明显变化，很可能在显著改善治疗依从性的同时，让高危患者的风险负荷长期维持较低水平。然而，我们在进一步评估inclisiran治疗获益和风险的同时，也应乐观而谨慎地看待这种全新治疗模式对患者的影响，同时需要对ASCVD综合管理和随访方式进行相应调整。
inclisiran为我们提供了又一个强化降脂治疗的选择，未来也许针对PCSK9蛋白的类抗体药物Adnectin甚至在动物实验中成功降低LDL-C的疫苗还会为我们带来惊喜。但我们需要更多思考的是，在不断研发新型药物的同时，如何真正改善ASCVD患者的降脂治疗率和达标率。期待通过加强健康科普和宣教，结合基于互联网的智能随访系统和更加便捷优化的药物治疗，能使更多的ASCVD患者血脂达标，更加长久的获益。
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霍勇 | 2019心血管内科临床进展——机遇与挑战并存

专家介绍

霍勇，北京大学第一医院心内科主任，教授。世界华人心血管医师协会会长，亚洲心脏学会主席，世界华人医师协会副会长，中国胸痛中心认证工作委员会主任委员，中国医师协会胸痛专业委员会主任委员，中国心血管健康联盟副主席，心血管健康（苏州工业园区）研究院院长。霍勇教授主持了多项国家级课题，33项国内外创新药物临床研究。在JAMA等顶级国际学术期刊发表SCI文章219篇；主编学术专著68部；先后获得6项发明专利和国家科技进步二等奖、华夏医学科技奖一等奖、获华夏医学科技奖一等奖、教育部高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖一等奖等多个奖项。

郑博，北京大学第一医院心内科副主任医师，副教授，硕士研究生导师。2008年毕业于北京大学医学部并获得北京大学医学博士学位，2013年-2014年赴美国哥伦比亚大学医学中心纽约长老会医院从事博士后研究。在JACC Cardiovascular Imaging、European Heart Journal Cardiovascular Imaging、European Heart Journal Supplements等国内外杂志共发表文章30余篇。现任美国心脏协会会员（FACC）、欧洲心脏学会会员（FESC）、亚太介入心血管病学学会会员（FAPSIC）、第十届中华医学会心血管病分会青年委员、Circulation杂志中文版编委、Cardiology Plus杂志特约编辑、European Heart Journal 中文版青年编委、Herz杂志审稿人、中国介入心脏病学杂志审稿人。

来源：NEJM-yixueqianyan NEJM医学前沿

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