遗传病X脆性综合征将迎来潜在的治疗方法：ATP合酶c亚基成为重要的药物靶标学术资讯

来源：iNature

X脆性综合征（FXS）是一种破坏性的X连锁遗传病，也是智力残疾的最常见遗传原因。它是由Fmr1基因内CGG重复扩增导致的，该扩增导致X脆性蛋白（FMRP）的表达丧失。尽管FMRP已被很好地描述为一种RNA结合蛋白，但迄今为止，尚无针对该疾病的有效疗法。2020年8月13日，耶鲁大学医学院Elizabeth A. Jonas团队在Cell 在线发表题为“ATP Synthase c-Subunit Leak Causes Aberrant Cellular Metabolism in Fragile X Syndrome”的研究论文，该研究表明FX神经元和细胞的线粒体内膜泄漏是由异常高水平的ATP合酶c亚基引起的。该研究发现c亚基泄漏会导致未成熟的代谢表型持续存在，特别是与线粒体泄漏有关，在这里称为“泄漏代谢”。c-亚基泄漏异常地提高了蛋白质的合成；c亚基水平的降低或ATP合酶泄漏的特定药理抑制作用会降低蛋白质合成速率，并降低神经元中的“泄漏代谢”。与c亚基泄漏作为异常延迟的神经元发育的原因保持一致，该研究发现抑制ATP合酶泄漏使突触成熟并使FX小鼠模型的自闭行为正常化。

X脆性综合征（FXS）是一种破坏性的X连锁遗传病，也是智力残疾的最常见遗传原因。它是由Fmr1基因内CGG重复扩增导致的，该扩增导致X脆性蛋白（FMRP）的表达丧失。FX表型的特征在于mRNA的翻译率组成性增加，突触和树突棘的形态不成熟，异常突触可塑性，兴奋性毒性和增强的兴奋性。在啮齿动物和人类中，FX神经元的结构和功能缺陷与正常学习模式的丧失和自闭行为的增加相关。尽管FMRP已被很好地描述为一种RNA结合蛋白，但迄今为止，尚无针对该疾病的有效疗法。
先前的工作发现，Fmr1及其同系物Fxr2缺失会减少突变小鼠中的脂肪沉积，并导致更高的食物摄入，更多的氧气消耗和CO2产生，这表明氧化磷酸化是不相关的。在人类自闭症谱系障碍患者中，已经描述了乳酸水平升高，这表明由线粒体功能障碍驱动的糖酵解。Fmr1 CGG重复敲入（KI）小鼠的海马神经元（FMRP水平降低了42.6％）具有较小的线粒体，降低的活动性，较高的O2吸收率和大量的质子泄漏。

文章模式图（图源自Cell ）
在最近的一份报告中，果蝇fmr1被发现改变了果蝇的代谢组，从而使dfmr1突变体减少了碳水化合物和脂质的存储，对饥饿压力过敏，过度吞噬并降低了NAD + / NADH的比例。这与线粒体缺陷有关，导致最大呼吸能力增加。尽管这些发现表明FMRP和相关蛋白通常可能是正常发育线粒体功能所必需的，但它们也凸显了FX线粒体解偶联并具有内膜泄漏的可能性，使线粒体效率低下。线粒体异常可能是神经元不成熟的特征征。一些发现表明FX神经元发育不充分：FX神经元有多余的突触后棘，纤细而长的丝状，未能变成成熟的突触的蘑菇形特征， FX线粒体也很小。
之前已经报道过某些蛋白质和药理试剂通过与ATP合酶酶（F1）部分结合来直接调节线粒体内膜效率。调节内膜ATP生产效率的泄漏存在于ATP合酶的膜嵌入c-亚基环内。进一步表明c亚基环可能形成或显著促进CsA调控的mPTP。最近发现，mPTP在Fmr1- / y线粒体中异常活跃。
该研究表明FX神经元和细胞的线粒体内膜泄漏是由异常高水平的ATP合酶c亚基引起的。该研究发现c亚基泄漏会导致未成熟的代谢表型持续存在，特别是与线粒体泄漏有关，在这里称为“泄漏代谢”。c-亚基泄漏异常地提高了蛋白质的合成；c亚基水平的降低或ATP合酶泄漏的特定药理抑制作用会降低蛋白质合成速率，并降低神经元中的“泄漏代谢”。与c亚基泄漏作为异常延迟的神经元发育的原因保持一致，该研究发现抑制ATP合酶泄漏使突触成熟并使FX小鼠模型的自闭行为正常化。

来源：Plant_ihuman iNature

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