Nature：光致脱氢策略合成苯胺

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迄今为止，在芳环的某个位置引入氨基最可靠的方法就是Pd或Cu催化的偶联反应（Fig. 1a）。这些方法均需要对芳环进行预官能团化，如引入卤素或硼酸酯基团，随后经胺配位、还原消除过程合成苯胺。然而，位点选择性地制备官能团化的芳基卤代物或芳基硼酸酯并不是一件容易的事情。在芳环化学研究中，由于电性或位阻的作用，我们并不能随心所欲地得到具有位点选择性的底物。如在富电性芳环的亲电取代反应中，我们常常可以得到对位取代的产物，想要得到间位取代的产物却是一件困难的事情；缺电性芳环可以实现间位卤代反应，但是邻位与对位的官能团化却并不容易；同样的，在芳香C-H硼化反应中，由于位阻作用，只有在导向基团存在的情况下才能得到邻位硼化产物。当没有电性或位阻的诱导作用时，这些反应往往并没有位点选择性（Fig. 1a）。在最近的报道中，自由基直接C-H胺化反应可以实现芳胺的构建，但是反应需要富电性的底物，而且仅能实现对位选择性胺化，具有一定的局限性。因此在有机合成中，实现芳香环的位点选择性官能团化任重而道远。根据底物的官能团情况而发展新型的催化策略可能会对这类挑战性的问题提供一种新的思路。Stahl课题组曾经利用Pd催化剂实现了环己酮的氧化脱氢过程，构建了苯酚化合物，但是反应条件较为苛刻。最近，英国曼彻斯特大学的Daniele Leonori课题组采用光诱导的单电子转移过程实现了胺类化合物与环己酮缩合产物的氧化脱氢过程，成功构建了苯胺基团（Fig. 1c）。相关研究成果发表在Nature上（DOI: 10.1038/s41586-020-2539-7）。

（来源：Nature）

反应的机理如图Fig. 1b所示。首先吗啉1与环己酮2缩合生成烯胺中间体A，随后A经光催化的单电子转移过程生成自由基中间体B；由于自由基诱导作用，B的亚甲基酸性进一步增加，随后经脱质子作用生成自由基中间体C；C被Co(II)捕获后，生成三价Co(III)复合物，该复合物经β-H消除后生成二烯胺中间体D；随之产生的Co(III)-H可经质子化、单电子还原过程重生为二价Co催化剂；另外，二烯胺中间体D可再经氧化-脱氢过程生成最终苯胺产物。通过这个方法，作者利用经典的亚胺缩合过程，经光催化串联脱氢策略，成功构建了sp2 C-N键。值得一提的是，反应的副产物只有H2O与H2，原子经济性较高。

经条件优化后，作者确定的最优反应条件为：醋酸为Brønsted酸、DABCO为碱、CH3CN为溶剂，反应在蓝光照射下反应，最终可以80%的收率得到目标产物。确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了考察（Fig. 2）。哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、含氮双环杂环等底物均能高效参与反应，醇、酮、醚、磺酰胺、苄醇等官能团均能兼容反应条件。另外，电性、位阻均不会影响反应的效率。重要的是，氨基酸底物也能有效参与到反应中，得到相应芳基化产物。

（来源：Nature）

随后，作者对酮的底物范围进行了扩展（Fig. 3），通过合成一系列邻位、间位、对位官能团化的酮类底物，实现了产物芳胺的邻位、间位及对位官能团化过程。另外，杂环酮类底物也能通过这个过程实现胺化。同时，作者发现当采用氨气作为胺源时，可以实现常见复杂结构的后期芳香化-胺化过程，这为逆合成分析提供了新的思路（Fig. 4）。最后，为了说明反应的实用性，作者应用此方法实现了药物的简便合成，进一步说明了反应潜在的广泛适用性。

（来源：Nature）

（来源：Nature）

小结：Daniele Leonori课题组采用亚胺缩合的烯胺底物，经光催化的氧化脱氢策略，实现了C-N键的高效构建，合成了一系列苯胺化合物，为芳胺化合物，尤其是难以通过传统方式构建的芳胺提供了一种新型的合成方法。