Nature亮点丨慎用！糖皮质激素居然能促进乳腺癌转移

撰文 | 雪月

责编 | 兮

来源：BioArt

不同于二甲双胍能够抑制肿瘤这样令人兴奋的发现，科学家们发现用来减轻肿瘤化疗副作用的糖皮质激素居然能促进乳腺癌转移！

近日来自瑞士巴塞尔大学和Friedrich Miescher研究所的Mohamed Bentires-Alj课题组在Nature上发表题为Glucocorticoids promote breast cancer metastasis的论文。文章发现糖皮质激素能够激活肿瘤转移灶的糖皮质激素受体，促进激酶ROR1的表达，促进肿瘤细胞远端转移，降低生存率。

体内糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一种代谢调节激素。最初发现糖皮质激素具有调节糖类代谢作用而获得命名，后陆续发现糖皮质激素也能够调节脂肪和蛋白质等的合成与代谢。外源补充增加体内糖皮质激素浓度能够产生抗炎和免疫抑制等作用。早在1996年有研究就发现乳腺癌患者的肾上腺更加活跃，乳腺癌转移患者的糖皮质激素水平高于乳腺癌早期患者【1】。当时研究者认为发生这些现象的原因可能是由于乳腺癌患者处于应激状态，循环系统中的肿瘤细胞和他莫昔芬的治疗加剧了机体的应激反应。此后陆续有报道发现糖皮质激素与乳腺癌的关系【2】。在前列腺癌的治疗中，糖皮质激素受体能够促进拮抗雄激素受体信号疗法的治疗抵抗【3】。目前临床治疗中，糖皮质激素广泛用于缓解化疗副作用以及晚期肿瘤的临床症状。

肿瘤组织中细胞异质性是临床治疗的一大难点。肿瘤细胞经过各种压力的选择和适应后会发生远端转移。转移灶和原位肿瘤会具有不一样的特性，造成治疗效果欠佳。本研究首先从肿瘤的异质性入手，利用17例PDX（Patient-Derived Xenografts）模型和乳腺癌细胞系异位种植方法获得原位肿瘤和远处转移灶肿瘤组织。对各部分肿瘤样品进行全基因组转录谱以及主成分分析发现，原位和转移灶的不同主要集中在缺氧、代谢过程和mTOR通路。之后对样本进行转录因子活性分析发现，在转移灶中糖皮质激素受体的活性明显升高。检测发现肿瘤转移患者血清中糖皮质激素含量明显高于同样年龄的健康女性和无转移的乳腺癌患者，而且增加的糖皮质激素不是来源于肿瘤本身。文章进一步阐明，糖皮质激素促进肿瘤细胞的定植从而促进乳腺癌转移，并且这一过程是糖皮质激素受体依赖的。

对照组肿瘤细胞和糖皮质激素受体沉默组细胞的全蛋白组分析发现糖皮质激素受体激活的细胞中437种蛋白上调，472种蛋白表达下调。上调的蛋白主要集中在上皮间充质转换，葡萄糖等代谢和细胞骨架重拍等生物学过程中。进一步分析发现上调的蛋白中包括63种激酶，其中包括酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)。在转移灶中ROR1的表达明显高于对应的原位肿瘤中。ROR1的表达水平与乳腺癌远处转移发生率呈正相关。糖皮质激素受体的沉默能够抑制ROR1的表达。ROR1的沉默表达能够抑制乳腺癌的转移，减少实验中小鼠死亡率。这也表明糖皮质激素能够通过ROR1促进乳腺癌转移。

这篇报道也提示在其它类型的肿瘤中也需要评估糖皮质激素对于转移和治疗的影响。临床中在给予肿瘤患者糖皮质激素时也需斟酌再三。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1019-4

制版人：子阳

参考文献

1 van der Pompe G, Antoni MH, Heijnen CJ. Elevated basal cortisol levels and attenuated ACTH and cortisol responses to a behavioral challenge in women with metastatic breast cancer. Psychoneuroendocrinology 1996; 21:361-374.

2 West DC, Kocherginsky M, Tonsing-Carter EY et al. Discovery of a Glucocorticoid Receptor (GR) Activity Signature Using Selective GR Antagonism in ER-Negative Breast Cancer. Clinical cancer research 2018; 24:3433-3446.

3 Arora VK, Schenkein E, Murali R et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell 2013; 155:1309-1322.