Nat Met 刘兴国组发现细胞命运调控的“表观组-代谢组-表观组”跨界蝴蝶效应学术资讯

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诱导多能干细胞（iPSC）技术为研究人类疾病病理和再生医学治疗提供了广阔前景，同时是研究细胞命运转变的良好模型。iPSC重编程机理在不同层次被广泛研究，包括表观层次、转录层次、代谢层次、细胞器层次以及细胞层次方面。例如，在基因组水平，提出了“第一波”和“第二波”两个主要转录波【1】；在代谢水平，提出了线粒体氧化磷酸化转换为糖酵解及脂类代谢信号作用【2-3】；在细胞器水平，提出了离子信号和组分重塑调控多能性【4-6】；在细胞水平，提出了间质上皮转换【7-8】。然而，重编程中多层次是否及怎样“跨界”调控干细胞命运，是一个一直没有回答的基本科学问题。

2020年8月 24日， Nature Metabolism在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组的最新研究成果Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade【9】。该研究提出由母系转录因子Glis1调控多能干细胞命运的 “表观组-代谢组-表观组”的跨界级联反应新概念。这一工作表明Glis1实现衰老细胞重编程并稳定基因组的强大功能，揭示Glis1介导“表观组-代谢组-表观组”的级联反应中，糖酵解代谢组驱动的组蛋白乙酰化和乳酸化修饰在前期和后期的表观遗传组连接中发挥“他山之石”的核心作用。

本研究着眼于被称为“Yamanaka第五因子”的Glis1，这一母系转录因子只在卵子和受精卵中表达。研究团队首先发现Glis1不仅促进正常细胞重编程，而且实现了衰老细胞重编程。进一步发现由Glis1得到的iPSC基因组更加稳定。这些表明Glis1是一个强有力的细胞命运决定因子。
刘兴国团队运用染色质免疫共沉淀测序和转录组测序联合分析、靶向代谢物组学、染色质开放性测序等多组学技术全面解析并归纳了Glis1介导多能性获得的独特3阶段途径——“表观组-代谢组-表观组”跨界级联反应。
阶段1：随机阶段（Stochastic phase），此级联反应在重编程早期由Glis1与体细胞基因和糖酵解基因的启动子结合而启动。Glis1的结合会关闭体细胞基因的表达，同时开启糖酵解基因的表达。
阶段2：化蛹成蝶阶段（Metamorphosis phase），糖酵解基因的表达激活了这一通路，同时线粒体氧化磷酸化未受影响。因此促进了细胞从线粒体氧化磷酸化到糖酵解的代谢重塑，上调的糖酵解产生更多的代谢物：乙酰辅酶A和乳酸。这两类代谢物是代谢与表观遗传联系的关键分子。
阶段3：决定阶段（Deterministic phase），乙酰辅酶A和乳酸水平的提高分别调控了“第二波”基因和多能性基因启动子上的组蛋白乙酰化修饰和乳酸化修饰，在染色质水平打开并促进基因转录表达，而加速了多能性的获得。因此，阶段2 化蛹成蝶阶段，通过独特的代谢重塑连接阶段1和3，来实现表观基因组信号的级联扩增。
本研究提出细胞命运调控的“表观组-代谢组-表观组”跨界级联反应概念，具有广泛的生理病理意义。Glis1不仅在母系细胞中高表达，而且在病理条件例如癌细胞中同样高表达，因此这一跨界级联反应具有潜在的重要病理意义。重要的是，这一概念适用于众多表观因子，为细胞与发育的生理调控和病理发现提供了全新的理论基础。
值得一提的是，本研究发现由乳酸产生的新型组蛋白乳酸化修饰调控细胞干性。这是继组蛋白乳酸化修饰2019年10月在巨噬细胞极化中被发现后【10】，首次发现此修饰调控细胞转换。乳酸，在7月20日Nature Metabolism的观点文章中被认为这一代谢领域的丑小鸭正在成为代谢重塑的白天鹅【11】。刘兴国团队的发现为这一新兴方向奠定了基础。
转录因子Glis1犹如蝶恋花的微风，引发全基因组水平多能性的龙卷风，这一蝴蝶效应，并非单单依靠基因组水平可以完成，需要“他山之石”——代谢水平跨界来连接，形成“表观组-代谢组-表观组”的级联反应三部曲。这一跨界级联反应，正如蝴蝶效应中微风变飓风需要千里的混沌条件，又如那青花瓷的美丽在纯青炉火中需要渺渺烟雨共同塑就【12】。体细胞要返老还童，回到精卵“一如初见”的多能性状态，需要代谢这一跨界伏笔。

多能干细胞命运调控的“表观组-代谢组-表观组”跨界蝴蝶效应
该研究的到了复旦大学生物医学研究院叶丹课题组的协作支持！

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