Nat Commun：阿尔茨海默病模型中小胶质细胞功能的调控介质学术资讯

来源：brainnews

今天和大家分享的是韩国庆北大学Jae-sung Bae教授团队2020年5月发表于Nature Communications的一篇文章, 题目为N-AS-triggered SPMs are direct regulators of microglia in a model of Alzheimer’s disease。该文章主要研究的是N-乙酰鞘氨醇（N-AS）与阿尔茨海默病小胶质细胞的调控关系。

为什么作者会想到研究N-AS呢？那还得从环氧合酶2（COX2）说起。COX2是炎症反应中的主要因子，作用是催化底物的转化。COX2的底物主要包括我们熟悉的花生四烯酸（AA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），这些底物经过催化后可以产生一些促炎脂质介体比如前列腺素（PGs）、11-羟基二十碳四烯酸（HETE）、11-或15-羟基二十碳五烯酸（HEPE）和13-羟基二十二碳六烯酸（HDHA）。有趣的是，经过乙酰水杨酸（ASA）乙酰化的COX2会改变催化活性，将AA、EPA和DHA分别催化成15-HETE、18-HEPE和17-HDHA（图1）。

随后，在脂氧合酶的作用下，这些分子会进一步被催化成15R-脂蛋白A4（15R-LXA4）和消退素（Rv，包括E1、D1、D2和D3），15R-LXA4和Rv也被称为专门促分解介质（specialized pro-resolvingmediators，SPMs）。SPMs有很强的促分解功能，可以阻止免疫细胞的浸润，下调促炎因子，上调抗炎介质，促进吞噬作用和组织再生。更重要的是，近来有研究发现，SPMs在神经炎症疾病比如AD中是降低的，引起了小胶质细胞的功能失调。然而，在这些疾病尤其是AD中，SPMs是如何调控小胶质细胞的呢？具体的机制还是个谜。这就引起了作者们的注意。

图1. SPMs形成过程示意图

通过上一段的详细讲解，我们已经知道了SPMs是如何产生的。可是，有没有哪种物质会影响SPMs的产量呢？找到了影响其产量的物质也许就可以找到SPMs在疾病中含量降低的原因并可以进行后续的调控机制研究了。嘿！还真有，它就是鞘氨醇激酶1（SphK1），看这个名字终于和题目中的N-AS有点关系了，是的，我们现在离作者们的研究重心越来越近了。

SphK1是一种ATP依赖的脂质激酶，主要是催化鞘氨醇生成1-磷酸鞘氨醇（S1P）。该团队此前的研究发现SphK1可以作为一种乙酰辅酶A依赖的胞质乙酰转移酶对COX2起作用，同时还发现神经元中的SphK1水平在AD脑中是降低的。通过乙酰化COX2的第565位丝氨酸残基（S565），SphK1可以促进神经元中SPMs的分泌，尤其可以增加15R-LXA4的含量，从而起到改善AD病理的作用。但是，SphK1是如何具体介导的COX2乙酰化以及其所参与的特异的AD病理机制是什么，目前并未完全了解。

图2. N-AS乙酰化的COX2产生SPMs

带着以上两个没有解决的问题，该团队开始了他们的研究。首先，他们发现乙酰辅酶A可以结合到SphK1上的ATP结合位点，乙酰辅酶A和鞘氨醇在SphK1的作用下会产生N-AS（N-乙酰鞘氨醇）。而正是这个由SphK1产生的N-AS，在结合COX2后可以催化S565的乙酰化，这与上面提到过的SphK1对COX2乙酰化的作用相符。结果表明，经过N-AS乙酰化的COX2可以增加15-HETE、18-HEPE和17-HDHA的产量，与ASA乙酰化的COX2的作用类似。这些促炎脂质介体随后会转化为SPMs，从而增加SPMs的含量，这其中包括15R-LXA4、RvE1和RvD1（图2）。

此外，N-AS在AD小胶质细胞中的含量是降低的，引起了COX2 S565乙酰化的减少和N-AS相关的SPMs含量的下降，这一现象使得该团队决定继续研究N-AS在AD小胶质细胞中的具体作用。所以研究的下一步，就是给AD转基因小鼠模型APP/PS1小鼠补充N-AS，进一步观察N-AS的积极作用。该团队发现补充N-AS后，N-AS相关的SPMs含量增加，神经炎症反应减轻，活化小胶质细胞吞噬作用的基因上调，AD病理得到了改善（图3）。同时，被β淀粉样蛋白（Aβ）处理过的人小胶质细胞也表现出了类似的结果。这就说明，N-AS可以通过增加SPMs和上调吞噬作用相关基因参与到小胶质细胞的功能调控中。

图3. 补充N-AS后的APP/PS1小鼠模型的小胶质细胞

该研究揭示了N-AS的生物合成机制和功能，即可以引起COX2 S565的乙酰化和增加SPMs的产量。同时，针对N-AS对小胶质细胞功能的调控，未来，可能可以通过补充N-AS及其衍生物达到治疗神经炎症疾病比如AD的目的。、

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